结肠癌的发生是多种因素共同作用的结果。一般认为，大约70% - 90%的结肠癌与环境因素及生活方式有关，遗传因素占10% - 30%。
遗传因素方面
家族遗传综合征： 如家族性腺瘤性息肉病（FAP），这是一种常染色体显性遗传病，患者体内会出现大量腺瘤性息肉，如果不及时治疗，一般在40岁左右很可能发展为结肠癌，发病风险比普通人高很多。另外，遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC）也是由基因突变引起，这类患者患结肠癌的几率明显高于常人，通常在较年轻时就可能发病。
饮食因素方面
高脂肪、低纤维饮食： 长期摄入高脂肪的食物，比如过多的红肉（牛肉、猪肉等）、油炸食品等，会使肠道内的胆汁酸分泌增加，胆汁酸在肠道细菌作用下可转化为致癌物质。而低纤维饮食，像蔬菜、水果、全谷类食物摄入不足，会导致肠道蠕动减慢，粪便在肠道内停留时间延长，有害物质与肠黏膜接触的时间增加，从而增加结肠癌的发病风险。例如，有研究发现，每天膳食纤维摄入量少于10克的人，患结肠癌的风险比摄入充足膳食纤维人群高。腌制、烟熏食物： 腌制食物中含有较多的亚硝酸盐，在人体胃酸等环境作用下可转化为亚硝胺，这是一种强致癌物质。烟熏食物在烟熏过程中会产生苯并芘等致癌物质，长期食用这类食物会增加患结肠癌的可能性。
肠道疾病因素方面
结肠息肉： 结肠息肉尤其是腺瘤性息肉是结肠癌的癌前病变。一般来说，直径大于2厘米的腺瘤性息肉癌变几率较高。如果结肠息肉长期存在且未得到有效治疗，随着时间推移，很可能逐渐发展为结肠癌。例如，有调查显示，患有腺瘤性结肠息肉的人群，患结肠癌的风险比没有结肠息肉的人高5 - 10倍。炎症性肠病： 像溃疡性结肠炎，患者肠道长期处于炎症状态，肠道黏膜不断受到炎症刺激，会反复修复，在这个过程中容易发生基因突变，进而增加结肠癌的发病风险。一般来说，病程超过10年的溃疡性结肠炎患者，患结肠癌的风险明显升高。