结节性红斑的发病原因较为复杂，多种因素都可能引发该病症。一般来说，感染因素是常见诱因之一，其中链球菌感染较为多见，约有50%的患者在发病前2~3周有溶血性链球菌感染史，比如上呼吸道感染等；结核菌感染也可能导致结节性红斑，有研究发现部分患者同时合并有肺结核或其他结核病灶。
感染因素相关情况
细菌感染： 除了链球菌，某些其他细菌感染也可能和结节性红斑有关，像葡萄球菌等细菌感染后，机体产生免疫反应，可能引发结节性红斑。结核菌感染： 当人体感染结核杆菌后，结核杆菌作为一种抗原，会引发机体的免疫反应，进而导致结节性红斑的出现。部分患者通过检查可以发现结核菌素试验呈阳性，或者能找到结核感染的病灶。
自身免疫性疾病相关
白塞病： 结节性红斑是白塞病的常见临床表现之一，白塞病是一种全身性免疫系统疾病，除了皮肤出现结节性红斑外，还可能伴有口腔溃疡、生殖器溃疡、眼部病变等多系统损害。其他自身免疫病： 如溃疡性结肠炎、局限性肠炎等炎症性肠病患者，也有可能出现结节性红斑，这与自身免疫紊乱导致的血管炎症反应有关。
药物因素相关
某些药物： 一些药物可能诱发结节性红斑，比如口服避孕药，有部分女性在服用口服避孕药后出现结节性红斑的情况；还有些抗生素，像青霉素等，个别人群在使用后也可能引发结节性红斑样的皮疹表现。
其他因素相关
妊娠： 怀孕期间女性也可能出现结节性红斑，这可能与孕期机体的内分泌变化、免疫状态改变等因素有关，一般在产后结节性红斑有自行缓解的倾向，但也有部分患者产后仍持续存在。恶性肿瘤： 少数恶性肿瘤患者也会出现结节性红斑，尤其是某些血液系统肿瘤，可能是肿瘤细胞作为抗原引发机体免疫反应，从而导致结节性红斑的发生。