结节性红斑主要由多种因素引起，其中感染因素较为常见，约有50%的患者在发病前1~3周有上呼吸道感染史，尤其是链球菌感染。此外，药物也是常见诱因，如磺胺类、青霉素类等药物可能引发结节性红斑。还有自身免疫性疾病，像白塞病、结节病等也可能导致结节性红斑的出现。
感染因素相关
细菌感染： 溶血性链球菌是常见的引发结节性红斑的细菌病原体。当人体感染溶血性链球菌后，免疫系统被激活，可能引发免疫反应，进而导致结节性红斑的发生。例如，在一些链球菌性咽炎患者中，有一定概率会出现结节性红斑。病毒感染： 某些病毒感染也与结节性红斑有关，比如肝炎病毒等。病毒感染人体后，会引起机体的免疫紊乱，从而可能诱发结节性红斑。不过，相对细菌感染来说，病毒感染引发结节性红斑的比例相对低一些，但也是不可忽视的因素。
药物因素相关
磺胺类药物： 部分人在使用磺胺类药物后可能出现结节性红斑。磺胺类药物通过影响人体的代谢等过程，引发免疫异常反应，导致皮肤出现结节性红斑的症状。不同个体对磺胺类药物的反应存在差异，一些人可能在用药后较短时间内就会出现相关症状。青霉素类药物： 青霉素类药物也可能导致结节性红斑。使用青霉素类药物后，少数人会发生免疫介导的不良反应，其中就包括结节性红斑。其发生机制可能与药物作为半抗原，与体内蛋白质结合形成抗原，引发免疫反应有关。
自身免疫性疾病相关
白塞病： 白塞病是一种慢性自身免疫性疾病，结节性红斑是白塞病常见的皮肤表现之一。在白塞病患者中，约有一定比例会出现结节性红斑症状，同时还可能伴有口腔溃疡、生殖器溃疡、眼部病变等其他表现。白塞病的发病机制与自身免疫系统攻击自身组织有关，结节性红斑是其免疫系统异常在皮肤的体现。结节病： 结节病也是自身免疫性疾病的一种，患者体内存在异常的免疫反应，可导致结节性红斑的出现。结节病可累及多个器官，当累及皮肤时，就可能表现为结节性红斑。其具体的免疫发病机制较为复杂，涉及多种免疫细胞和细胞因子的异常调节。