骨癌的发生目前尚不完全明确，但一些因素被认为与骨癌的发生有关。目前并没有确切的单一原因能完全解释骨癌的引发，不过一些相关因素值得关注。
遗传因素相关
某些遗传综合征： 例如Li - Fraumeni综合征等遗传综合征会增加患骨癌的风险。有研究发现这类遗传综合征相关基因发生突变等异常改变，使得机体细胞发生恶变的概率增加。据统计，有家族遗传综合征背景的人群，患骨癌的几率比正常人群要高一些，但具体的遗传传递方式和风险程度因不同综合征而异。
放射性物质接触方面
长期接触放射性物质： 长期处于高剂量辐射环境下，比如在没有做好防护措施的情况下接触X射线等放射性物质，会损伤骨组织的细胞。辐射能够导致细胞的DNA发生突变，影响细胞的正常生长和分裂调控机制，进而增加骨癌发生的可能性。比如在一些工业放射性工作环境中，如果防护不当，工人患骨癌的风险会明显升高。
慢性炎症刺激因素
骨的慢性炎症： 长期存在的骨的慢性炎症，像慢性骨髓炎等疾病，如果长期不愈，炎症持续刺激骨组织，会引起骨组织细胞的异常增殖。炎症过程中会释放一些细胞因子等物质，这些物质可能会干扰骨细胞的正常代谢和生长信号通路，使得骨细胞发生恶变的几率增加。有资料显示，慢性骨髓炎患者经过数年甚至更长时间的病程后，发生骨癌的风险较一般人群有所上升。
化学物质影响因素
接触某些化学物质： 长期接触某些化学物质，例如某些有机溶剂、石油产品等。这些化学物质可能会通过干扰细胞的代谢过程、影响细胞的基因表达等方式，导致骨组织细胞发生癌变。比如长期在化工厂工作且接触相关化学毒物的工人，其患骨癌的风险相对较高，但具体的致病机制还在进一步研究中，不同的化学物质对骨组织的作用途径也各有不同。