结肠癌的发生是多种因素共同作用的结果。目前认为，大约80%的结肠癌由环境因素与遗传易感性相互作用引起。其中，饮食因素是较为重要的一环，比如长期高脂肪、低纤维饮食的人群，患结肠癌的风险相对较高。据统计，高脂肪饮食人群患结肠癌的几率比均衡饮食人群高出约2倍。
遗传因素相关
家族遗传倾向： 如果家族中有直系亲属患有结肠癌，那么其他家族成员患结肠癌的风险会增加。例如，遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC）是一种常染色体显性遗传病，由DNA错配修复基因缺陷引起，家族中携带相关突变基因的人，一生中患结肠癌的概率可高达80%左右。基因突变影响： 一些特定的基因突变也与结肠癌的发生密切相关，比如APC基因、KRAS基因等发生突变时，细胞的生长调控出现异常，就容易引发结肠上皮细胞的恶变，逐渐发展为结肠癌。
肠道疾病影响
肠道慢性炎症： 像溃疡性结肠炎患者，病程超过10年的话，发生结肠癌的风险会明显升高。这是因为肠道长期的炎症刺激，会使肠道黏膜反复受损、修复，在这个过程中细胞容易发生异常增殖，进而增加癌变的几率。息肉病变： 结肠息肉尤其是腺瘤性息肉，被认为是结肠癌的癌前病变。一般来说，直径大于2厘米的腺瘤性息肉，癌变的可能性较高。而且息肉数量越多，患结肠癌的风险也越大。比如单个腺瘤性息肉患者患结肠癌的风险比正常人高5倍左右，而多个腺瘤性息肉患者风险会更高。
生活方式因素
缺乏运动： 长期缺乏体育锻炼的人，肠道蠕动相对缓慢，粪便在肠道内停留时间延长，肠道黏膜与致癌物质接触的时间也就相应增加，从而增加了结肠癌的发病风险。研究表明，每周运动时间少于2小时的人群，患结肠癌的风险比每周运动时间大于5小时的人群高约1.5倍。吸烟酗酒： 吸烟会使体内的一些致癌物质增加，并且影响免疫系统功能，增加患癌风险。而过量饮酒会损伤肠道黏膜，影响肝脏的解毒功能，间接对结肠产生不良影响，长期吸烟酗酒的人患结肠癌的几率比不吸烟不酗酒的人要高。