糖尿病的根本原因主要与遗传因素和环境因素相互作用有关。目前研究表明，遗传因素在糖尿病发病中占比较大，比如有家族糖尿病史的人群，其发病风险比无家族史人群高。
遗传因素方面
基因易感性： 某些特定的基因变异会增加患糖尿病的风险。例如，人类白细胞抗原（HLA）基因区域的一些变异与1型糖尿病的发病相关。研究发现，携带某些HLA基因型的人群，患1型糖尿病的概率比其他人高。多基因遗传： 2型糖尿病是一种多基因遗传性疾病，多个基因的突变或变异共同作用，影响机体对血糖的调节能力。目前已经发现了多个与2型糖尿病相关的基因位点，这些基因参与了胰岛素的分泌、作用以及葡萄糖代谢等过程。
环境因素方面
不健康饮食： 长期高热量、高脂肪、高糖的饮食习惯是诱发糖尿病的重要环境因素。比如，经常摄入过多的油炸食品、甜食等，会导致体重增加，进而影响胰岛素的敏感性。有研究显示，每日摄入过多精制糖的人群，患2型糖尿病的风险明显升高。缺乏运动： 运动量过少也是导致糖尿病的重要因素。长期缺乏体育锻炼会使身体代谢率降低，脂肪堆积，胰岛素抵抗加重。一般来说，每周运动时间少于150分钟的人群，患糖尿病的风险比经常运动的人群高。肥胖因素： 肥胖尤其是中心性肥胖（腹部脂肪堆积过多）与糖尿病的发生密切相关。肥胖者体内脂肪细胞肥大，脂肪细胞分泌的炎症因子等会干扰胰岛素的正常作用，导致胰岛素抵抗。当体重指数（BMI）≥28kg/m²时，患2型糖尿病的几率显著增加。病毒感染： 某些病毒感染可能会诱发1型糖尿病。例如，柯萨奇病毒、风疹病毒等感染后，可能会触发自身免疫反应，破坏胰岛β细胞，导致胰岛素分泌绝对不足，从而引发1型糖尿病。