白塞病的具体病因目前尚未完全明确，但研究发现可能与以下因素有关。目前认为白塞病的发生可能涉及遗传、感染等多方面因素。
遗传因素相关
基因关联： 研究发现白塞病与人类白细胞抗原（HLA）-B51等基因密切相关。有数据显示，携带HLA - B51基因的人群患白塞病的风险比不携带该基因的人群高出数倍。比如在某些白塞病高发地区，HLA - B51基因的携带率明显高于其他地区。家族聚集性： 白塞病有一定的家族聚集倾向，如果家族中有亲属患有白塞病，那么其他家族成员患白塞病的概率会比普通人群高。但这并不是说家族中有患者，其他成员就一定会发病，只是相对风险增加。
感染因素影响
病毒感染： 有研究提示，某些病毒感染可能与白塞病的发生有关。例如单纯疱疹病毒、巨细胞病毒等。当人体感染这些病毒后，可能会引发自身免疫反应的异常激活，从而导致白塞病相关的血管炎等病理改变。比如有部分白塞病患者在发病前有过单纯疱疹病毒感染的病史。细菌感染： 链球菌、结核杆菌等细菌感染也被认为可能与白塞病的发病有联系。当人体感染结核杆菌后，机体的免疫机制被激活，可能会交叉攻击自身组织，诱发白塞病相关的炎症反应。有调查发现，部分白塞病患者同时合并有结核感染，在经过抗结核治疗后，白塞病的症状可能会有所缓解。
免疫异常方面
自身免疫反应： 白塞病患者存在明显的免疫异常。患者体内的免疫系统会错误地攻击自身的血管等组织，导致血管炎的发生。例如，患者体内会产生多种自身抗体，像抗内皮细胞抗体等。这些自身抗体参与了血管炎症的过程，使得血管出现损伤、狭窄等病变，进而引发白塞病相关的各种症状，如口腔溃疡、眼部炎症、生殖器溃疡等。细胞免疫失调： T淋巴细胞等免疫细胞在白塞病的发病中也起着重要作用。患者体内的T淋巴细胞亚群失衡，Th1和Th2细胞的平衡被打破，Th1细胞功能亢进，导致炎症因子如干扰素 - γ等大量分泌，进一步加重炎症反应，促进白塞病病变的发展。