肌肉萎缩的原因有多种，其中神经源性因素较为常见，约占肌肉萎缩成因的一部分。比如运动神经元病，它会逐渐破坏支配肌肉的神经细胞，导致肌肉逐渐萎缩无力，病程一般呈进行性发展。
神经源性因素：
脊髓前角病变： 像脊髓灰质炎后遗症，曾经感染脊髓灰质炎病毒后，病毒会损伤脊髓前角运动神经元，进而引起所支配的肌肉萎缩，这种情况多发生在感染后的数年至数十年间。周围神经病变： 例如 Guillain - Barré 综合征（吉兰 - 巴雷综合征）在恢复期可能出现神经损伤导致的肌肉萎缩，发病后几周至几个月可能逐渐显现肌肉萎缩表现。
肌源性因素：
遗传代谢性肌病： 如假肥大型肌营养不良症，这是一种 X 连锁隐性遗传疾病，多见于男性儿童，患儿从幼年开始逐渐出现肌肉无力、萎缩，一般在 3 - 5 岁左右就会发现行走困难等症状。炎症性肌病： 像多发性肌炎，是一种自身免疫性疾病，肌肉会出现炎症、变性，进而导致萎缩，患者可能会有肌肉无力、疼痛，血清肌酶升高等表现，发病可急可缓。
废用性因素：
长期制动： 比如骨折后长时间固定，肢体不能正常活动，肌肉由于得不到有效的运动刺激，就会发生废用性萎缩。一般制动 1 - 2 周后，肌肉就会出现萎缩迹象，肌肉体积逐渐变小，力量也会明显下降。太空失重环境： 在长期太空飞行中，由于失重，人体肌肉缺乏正常的重力刺激，也会出现肌肉萎缩情况，研究发现宇航员在太空停留数周后，腿部等肌肉会有明显的萎缩现象。