结肠癌的发生是多种因素共同作用的结果。一般认为，大约80%的结肠癌是由环境因素与遗传因素相互作用引起的。
遗传因素相关
家族遗传综合征： 一些遗传性疾病会显著增加患结肠癌的风险。比如家族性腺瘤性息肉病（FAP），这是一种常染色体显性遗传病，患者体内会出现大量的结肠腺瘤性息肉，如果不及时治疗，一般在40岁左右很可能发展为结肠癌。还有林奇综合征，也叫遗传性非息肉病性结直肠癌，患者发生结肠癌的风险比普通人高很多，通常在家族中会有多人患病的情况，且发病年龄相对较早，平均发病年龄可能在45岁左右。
饮食因素影响
高脂肪、低纤维饮食： 长期摄入高脂肪的食物，比如油炸食品、肥肉等，会使胆汁酸分泌增加，肠道内的胆汁酸代谢产物可能会对结肠黏膜产生不良刺激。而低纤维饮食，像精细米面吃得多，蔬菜、水果摄入不足，会导致肠道蠕动减慢，粪便在肠道内停留时间延长，肠道黏膜与致癌物质接触的时间也就相应延长，增加了患结肠癌的几率。有研究表明，每天膳食纤维摄入量少于20克的人群，患结肠癌的风险比摄入充足膳食纤维人群高出约40%。
肠道疾病相关
结肠炎性疾病： 慢性溃疡性结肠炎患者，肠道黏膜长期处于炎症状态，炎症反复刺激会导致肠黏膜增生，进而增加癌变的可能性。一般病程超过10年的溃疡性结肠炎患者，患结肠癌的风险比正常人高10 - 20倍。另外，克罗恩病也可能累及结肠，长期的肠道炎症同样会使结肠癌的发病风险升高。
其他相关因素
年龄因素： 结肠癌的发病随着年龄的增长而增加，大多数患者发病年龄在50岁以上。数据显示，50岁以上人群患结肠癌的比例明显高于50岁以下人群。吸烟与饮酒： 吸烟会使体内的一些致癌物质增加，如尼古丁等，这些物质会损伤肠道黏膜，增加结肠癌的发病风险。过量饮酒也会对肠道黏膜产生刺激，破坏肠道的正常生理功能，长期饮酒的人患结肠癌的风险比不饮酒的人要高。