直肠癌的发生是多种因素共同作用的结果。目前认为，大约有10%-15%的直肠癌与遗传因素有关，比如家族性腺瘤性息肉病患者，其后代患直肠癌的风险比普通人高很多。
遗传因素相关
家族遗传综合征： 像林奇综合征，这是一种常染色体显性遗传病，携带相关基因突变的人群，患直肠癌的概率明显升高。研究发现，林奇综合征患者在一生中患直肠癌的风险可达到50% - 80%。个体基因变异： 一些个体自身的基因发生突变，也可能增加患直肠癌的几率，不过这种由单个基因变异导致的情况相对遗传综合征来说比例较低，但也是重要因素之一。
饮食因素影响
高脂肪、低纤维饮食： 长期摄入高脂肪的食物，比如过多的红肉（牛肉、猪肉等）、油炸食品等，会使肠道内的胆汁酸分泌增加，胆汁酸在肠道细菌作用下可转化为致癌物质。而低纤维饮食会导致粪便在肠道内停留时间延长，肠道对致癌物质的吸收增加。有研究表明，长期高脂肪、低纤维饮食的人群，患直肠癌的风险比均衡饮食人群高2 - 3倍。腌制、烟熏食物： 腌制食物中含有较多的亚硝酸盐，烟熏食物在制作过程中会产生多环芳烃等致癌物质，长期食用这类食物会增加直肠癌的发病风险。
肠道慢性疾病刺激
溃疡性结肠炎： 这是一种慢性非特异性肠道炎症性疾病，病程较长的溃疡性结肠炎患者，患直肠癌的风险比正常人高10 - 20倍。炎症长期刺激肠道黏膜，导致肠道黏膜反复损伤和修复，容易引发基因突变，进而诱发癌变。直肠腺瘤： 直肠腺瘤属于良性肿瘤，但如果不及时治疗，部分腺瘤会发生恶变转变为直肠癌。尤其是直径大于2厘米的腺瘤，癌变的可能性明显增加。一般建议发现直肠腺瘤后尽早进行切除治疗，以预防直肠癌的发生。