强直性脊柱炎的起因目前尚未完全明确，但已知与遗传、感染和免疫因素等有关。其中遗传因素较为关键，约90%的患者携带人类白细胞抗原B27（HLA - B27），比普通人群携带率高很多。
遗传因素方面
家族遗传倾向： 强直性脊柱炎具有明显的家族聚集性。如果一级亲属（父母、兄弟姐妹等）中有强直性脊柱炎患者，那么其他人患病的风险比普通人群高出20 - 30倍。研究发现，HLA - B27基因在家族遗传中起重要作用，携带该基因的人更容易患上强直性脊柱炎，但并非携带就一定会发病，只是发病概率增加。
感染因素方面
肠道感染影响： 某些肠道细菌感染可能与强直性脊柱炎的发病有关。比如肺炎克雷伯菌，它在强直性脊柱炎患者肠道中的携带率明显高于正常人群。这种细菌的某些成分与人体自身组织有相似结构，当人体免疫系统错误地攻击这些细菌成分时，也会对自身的关节等组织发起攻击，从而引发强直性脊柱炎。泌尿生殖道感染： 沙眼衣原体等泌尿生殖道病原体感染也可能参与强直性脊柱炎的发病过程。这些病原体感染后，可能通过免疫反应激活相关的炎症通路，导致关节炎症的发生，进而逐步发展为强直性脊柱炎。
免疫因素方面
免疫系统异常激活： 人体的免疫系统本应保护身体免受外界病原体侵害，但在强直性脊柱炎患者体内，免疫系统出现异常激活。免疫系统中的一些细胞因子，如肿瘤坏死因子 - α（TNF - α）等会过度分泌，这些细胞因子会引起关节滑膜的炎症反应，导致关节周围组织的水肿、增生，长期发展就会破坏关节结构，引发强直性脊柱炎的一系列症状，如腰背部疼痛、僵硬等。