强直性脊柱炎的病因目前尚未完全明确，但主要与遗传、感染和免疫因素等有关。据研究，遗传因素在强直性脊柱炎的发病中占比较大，约90%的患者与人类白细胞抗原B27（HLA-B27）密切相关，HLA-B27阳性者患强直性脊柱炎的风险比阴性者高10~20倍。
遗传因素：
基因遗传倾向： 强直性脊柱炎具有明显的家族遗传聚集现象。如果家族中有亲属患有强直性脊柱炎，那么其他成员患病的风险会显著增加。比如，一级亲属（父母、子女、兄弟姐妹）中有患者的人，患病几率比普通人群高很多。HLA - B27基因关联： HLA - B27基因是一个关键的遗传标记。大量的医学研究证实，携带HLA - B27基因的个体患强直性脊柱炎的概率远高于不携带该基因的人群。不过，并不是所有携带HLA - B27基因的人都会发病，只是发病风险升高。
感染因素：
肠道感染影响： 某些肠道细菌感染可能与强直性脊柱炎的发病有关。例如，肺炎克雷伯菌等肠道细菌，其某些成分与人体自身组织有相似之处，当人体感染这类细菌后，免疫系统可能会错误地攻击自身组织，从而引发强直性脊柱炎的炎症反应。有研究发现，强直性脊柱炎患者肠道中肺炎克雷伯菌的携带率明显高于正常人群。泌尿生殖系统感染： 泌尿生殖系统的一些感染也可能与强直性脊柱炎相关。比如衣原体等病原体感染后，可能通过免疫反应等途径影响到脊柱关节等部位，诱发强直性脊柱炎的发病。
免疫因素：
免疫系统异常激活： 人体的免疫系统在强直性脊柱炎的发病中起着重要作用。正常情况下，免疫系统会抵御外来病原体的入侵，但在强直性脊柱炎患者体内，免疫系统出现异常激活，导致炎症因子大量释放。这些炎症因子会攻击脊柱、骶髂关节等部位的关节和周围组织，引起炎症反应，出现疼痛、僵硬等症状，长期发展还会导致关节的破坏和畸形。自身免疫攻击关节： 免疫系统错误地将自身的关节组织当作外来异物进行攻击。例如，免疫系统中的T细胞等免疫细胞会对脊柱关节的滑膜、软骨等组织进行攻击，导致关节滑膜发炎，进而影响关节的正常结构和功能，逐步引发强直性脊柱炎的一系列病理改变。