强直性脊柱炎的病因目前尚未完全明确，但研究发现主要与遗传、感染以及免疫因素等有关。其中遗传因素比较关键，据统计，约90%的强直性脊柱炎患者携带人类白细胞抗原B27（HLA - B27），而普通人群中HLA - B27阳性率仅为4%~8%。
遗传因素影响
基因携带相关： 遗传因素在强直性脊柱炎发病中占重要地位。如果家族中有强直性脊柱炎患者，其亲属携带HLA - B27基因的概率会明显升高，进而使患强直性脊柱炎的风险大大增加。比如，一级亲属（父母、子女、兄弟姐妹）中有强直性脊柱炎患者，那么亲属患该病的可能性比普通人群高10倍左右。
感染因素作用
肠道细菌感染关联： 某些细菌感染可能会诱发强直性脊柱炎。例如，肺炎克雷伯菌等肠道细菌，可能与人体某些组织具有相似的抗原结构，当人体感染这类细菌后，免疫系统在攻击细菌时可能误伤到自身组织，尤其是脊柱等关节部位，从而引发炎症反应，导致强直性脊柱炎的发生。
免疫因素参与
免疫系统异常表现： 人体免疫系统失调也和强直性脊柱炎发病有关。正常情况下，免疫系统能精准识别和抵御外来病原体，但在强直性脊柱炎患者体内，免疫系统出现紊乱，会错误地攻击自身的关节组织，尤其是骶髂关节和脊柱关节，导致关节炎症、疼痛、僵硬等一系列症状，随着病情进展，可能会造成关节粘连、畸形等严重后果。