巨幼细胞性贫血主要是由于叶酸或维生素B₁₂缺乏引起的。其中，叶酸缺乏约占巨幼细胞性贫血病因的90%。
一、叶酸缺乏的原因
摄入不足： 长期偏食、挑食的人容易出现叶酸摄入不足。比如一些人不爱吃新鲜绿叶蔬菜，而绿叶蔬菜是叶酸的重要来源，长期这样就可能导致叶酸摄入不够。孕妇如果孕期饮食中叶酸补充不足，也可能使胎儿发生巨幼细胞性贫血相关风险增加。吸收障碍： 患有胃肠道疾病的人，像慢性腹泻、小肠吸收不良综合征等，会影响叶酸的吸收。例如，患有克罗恩病的患者，肠道的正常吸收功能受到破坏，叶酸难以被有效吸收，从而导致体内叶酸缺乏。
二、维生素B₁₂缺乏的原因
摄入不足： 严格素食者容易出现维生素B₁₂摄入不足，因为维生素B₁₂主要存在于动物性食物中，如肉类、蛋类、奶制品等，素食者不吃这些食物，就会导致维生素B₁₂摄入不够。老年人如果牙齿不好，饮食受限，也可能出现维生素B₁₂摄入不足的情况。吸收障碍： 内因子缺乏会影响维生素B₁₂的吸收，常见于恶性贫血患者，患者体内缺乏内因子，使得维生素B₁₂无法被正常吸收。另外，一些胃肠道手术患者，比如胃大部切除术患者，术后影响了维生素B₁₂的吸收部位，也会导致维生素B₁₂缺乏。
三、其他相关因素
药物影响： 一些药物会干扰叶酸或维生素B₁₂的代谢。例如，长期服用抗癫痫药如苯妥英钠、扑米酮等，可能会影响叶酸的代谢，导致叶酸缺乏；长期使用二甲双胍的糖尿病患者，可能会影响维生素B₁₂的吸收，从而增加巨幼细胞性贫血的发生风险。遗传因素： 少数情况下，遗传因素也可能导致巨幼细胞性贫血，比如先天性维生素B₁₂代谢障碍性疾病，这是由于遗传缺陷导致体内维生素B₁₂的代谢出现异常，进而引发巨幼细胞性贫血。