特发性血小板减少的病因目前尚未完全明确，可能与自身免疫因素有关，约60% - 70%的患者体内存在抗血小板抗体。此外，感染也可能是诱因之一，比如病毒感染后，机体免疫系统可能会错误地攻击自身的血小板。另外，脾脏对血小板的破坏也是一个因素，正常情况下脾脏会清除衰老的血小板，但在特发性血小板减少时，脾脏可能会过度破坏血小板。
自身免疫因素方面
自身抗体产生： 人体的免疫系统会产生针对自身血小板的抗体，这些抗体与血小板结合后，会被巨噬细胞识别并破坏。例如，某些遗传因素可能会使机体更容易产生这种异常的自身抗体。研究发现，在特定的基因背景下，免疫系统的调节功能出现紊乱，导致产生攻击自身血小板的抗体概率增加。免疫调节异常： 机体的免疫调节机制出现问题，T淋巴细胞等免疫细胞的功能失调，不能正常识别自身和非自身物质，进而导致对血小板的免疫攻击持续存在。比如辅助性T淋巴细胞亚型失衡，Th1和Th2细胞的比例异常，使得免疫反应偏向于攻击血小板。
感染相关因素
病毒感染影响： 多种病毒感染都可能与特发性血小板减少有关，像风疹病毒、麻疹病毒、水痘 - 带状疱疹病毒等。以风疹病毒为例，感染风疹病毒后，病毒在体内繁殖过程中，可能会改变血小板的结构，使机体免疫系统将血小板当作外来异物进行攻击。一般在病毒感染后的1 - 3周左右，可能会出现血小板减少的症状。细菌感染关联： 某些细菌感染也可能诱发特发性血小板减少，例如幽门螺杆菌感染。幽门螺杆菌感染人体后，会引发机体的免疫反应，这种免疫反应可能会波及血小板，导致血小板的数量减少。不过相对病毒感染来说，细菌感染引发特发性血小板减少的比例相对低一些，但也不容忽视。
脾脏因素
脾脏的正常功能与异常： 脾脏是人体重要的免疫器官和血细胞储存器官，正常时它会清除衰老、损伤的血小板。在特发性血小板减少患者体内，脾脏中的巨噬细胞会识别与自身抗体结合的血小板，并将其吞噬破坏。而且，脾脏还可能会合成更多的抗血小板抗体，进一步加重血小板的破坏。研究表明，切除脾脏后，约70%的特发性血小板减少患者的血小板计数会有所升高，这充分说明脾脏在特发性血小板减少发病中起到了重要作用。