引起手足口病的病原体主要是肠道病毒，其中肠道病毒71型（EV71）和柯萨奇病毒A组16型（CoxA16）是较为常见的两种。
肠道病毒71型（EV71）
特性： EV71属于小RNA病毒科肠道病毒属，它具有较强的传染性，在托幼机构等人群密集场所容易传播。这种病毒对紫外线及干燥敏感，一般在56℃环境下30分钟就能被灭活，但在低温环境中存活时间较长。危害： 感染EV71后，部分患儿可能发展为重症手足口病，出现神经系统受累等严重表现，比如引发无菌性脑膜炎、脑干脑炎等，不过这类情况相对占比不是特别高，但一旦发生后果较严重。
柯萨奇病毒A组16型（CoxA16）
特性： CoxA16也是肠道病毒的一种，同样通过粪 - 口途径等传播。它在外界环境中的存活能力也有一定特点，在污染的物体表面能存活数天。危害： 感染CoxA16后，主要引起手足口病的典型症状，如手、足、口腔等部位出现疱疹或溃疡，但大多为普通型病例，病情相对较轻，很少引发重症表现，但也会让患儿出现发热、局部疱疹疼痛等不适，影响生活质量。
其他肠道病毒
多种肠道病毒： 除了EV71和CoxA16外，还有其他一些肠道病毒也可引起手足口病，像CoxA组的其他亚型以及肠道病毒EV68等。例如CoxA6、CoxA10等肠道病毒感染后，也会导致手足口病的发生，不过这些病毒引起的病例症状表现上可能与EV71和CoxA16引起的有一定差异，有的可能皮疹更具特殊性等，但总体都属于手足口病的病原体范畴。这些病毒引起的病例多数也是普通型，少数也可能出现相对较轻的非重症表现，但一般不如EV71引起重症的风险高。