结肠癌的形成是多种因素长期作用的结果。一般认为，大约80%的结肠癌是由腺瘤性息肉恶变而来，通常需要数年甚至更长时间的演变过程。
遗传因素相关
家族遗传倾向： 约20%的结肠癌患者有家族遗传背景。如果一级亲属（父母、兄弟姐妹）中有患结肠癌的人，那么本人患结肠癌的风险会比普通人群高2 - 3倍。例如，遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC）是一种常染色体显性遗传病，由DNA错配修复基因缺陷引起，患者在40岁左右患结肠癌的概率显著升高。基因变异影响： 一些特定基因的变异会增加结肠癌的发生风险。比如APC基因（腺瘤性息肉病基因）突变，会导致肠道上皮细胞异常增殖，逐渐发展为息肉，进而可能恶变形成结肠癌；还有KRAS基因等的突变也与结肠癌的发生、发展密切相关。
生活方式因素
饮食方面： 长期高脂肪、高蛋白、低膳食纤维的饮食是结肠癌的重要诱因。高脂肪饮食会使胆汁酸分泌增加，胆汁酸在肠道细菌作用下可转化为致癌物质；低膳食纤维饮食会导致肠道蠕动减慢，粪便在肠道内停留时间延长，致癌物质与肠黏膜接触时间增加。例如，每天脂肪摄入量超过总热量30%的人群，患结肠癌的风险比脂肪摄入量低于20%的人群高。缺乏运动： 缺乏体育锻炼会使肠道蠕动功能减弱，肠道内废物排泄不畅，毒素容易在肠道内积聚，增加结肠癌的发病几率。一般来说，每周锻炼少于3次，每次锻炼时间不足30分钟的人群，患结肠癌风险相对较高。
肠道疾病因素
肠道慢性炎症： 如溃疡性结肠炎，患者病程超过10年，患结肠癌的风险会明显增加。溃疡性结肠炎会持续损伤肠道黏膜，引发慢性炎症反应，促使肠道上皮细胞不断修复，在修复过程中容易发生基因变异，从而增加癌变的可能性。据统计，病程10 - 20年的溃疡性结肠炎患者，结肠癌发生率约为10% - 20%；病程超过20年的患者，发生率可高达20% - 40%。肠道息肉： 尤其是腺瘤性息肉，如果不及时治疗，很可能逐渐发展为结肠癌。直径大于2厘米的腺瘤性息肉，癌变率可超过50%。肠道息肉的形成与多种因素有关，除了遗传因素外，年龄也是一个重要因素，50岁以上人群肠道息肉的发生率明显升高。