肺部间质性改变的原因有多种。其中，感染因素是常见原因之一，比如病毒感染，像巨细胞病毒感染可能引发肺部间质性改变；细菌感染中，某些特殊病菌感染也会导致肺部出现间质性改变情况。
环境因素引起
职业环境暴露： 长期处于含有粉尘的工作环境中，例如煤矿开采、石材加工等行业的工作者，长期吸入粉尘，粉尘会沉积在肺部，逐渐引起肺部间质性改变。据统计，长期接触粉尘的职业人群中，患肺部间质性改变的风险比普通人群高很多。室内环境因素： 长期吸入室内的有害气体，比如装修材料释放的甲醛等有害气体，也可能慢慢导致肺部间质性改变。
自身免疫性疾病相关
类风湿关节炎相关： 约有10% - 20%的类风湿关节炎患者会合并肺部间质性改变，类风湿关节炎是自身免疫攻击关节等部位，同时也可能累及肺部，引发间质性改变。系统性红斑狼疮相关： 系统性红斑狼疮患者也有一定概率出现肺部间质性改变，自身免疫系统紊乱，对肺部组织进行攻击，从而导致肺部间质出现病变。
药物因素导致
某些化疗药物： 一些用于治疗肿瘤的化疗药物，像博来霉素等，在使用过程中可能会引起肺部的间质性改变。博来霉素在发挥抗肿瘤作用的同时，可能对肺部组织产生毒性，导致肺部间质出现炎症、纤维化等改变。某些心血管药物： 个别心血管药物也可能引发肺部间质性改变，不过相对来说比较少见，但在用药过程中也需要密切关注肺部情况。