肺间质性改变的原因有多种。其中，感染因素是常见原因之一，比如病毒感染，像巨细胞病毒感染可能会引发肺间质性改变；细菌感染中，某些特殊病菌感染也可能导致肺部出现间质性改变情况。
一、自身免疫性疾病相关
自身免疫性疾病引发： 不少自身免疫性疾病会累及肺部，导致肺间质性改变。例如类风湿关节炎，约有10% - 30%的类风湿关节炎患者会出现肺间质病变，免疫系统错误攻击肺部组织，使得肺部间质出现炎症、纤维化等改变；还有系统性红斑狼疮，也可能影响肺部，造成肺间质性改变，患者体内自身抗体异常，损伤肺部间质结构。
二、职业及环境因素导致
职业环境因素影响： 长期处于特定职业或环境中易引发肺间质性改变。比如长期接触粉尘的职业，像煤矿工人长期吸入煤矿粉尘，粉尘在肺部堆积，会引起肺部间质的炎症反应，逐渐发展为肺间质性改变；还有长期处于空气污染严重的环境中，空气中的有害颗粒、化学物质等被吸入肺部，也会对肺间质造成损害，导致间质性改变出现。
三、药物因素引起
药物导致的肺间质性改变： 某些药物也可能引发肺间质性改变。例如胺碘酮，这是一种用于治疗心律失常的药物，约有5% - 15%服用胺碘酮的患者会出现肺毒性反应，表现为肺间质性炎症、纤维化；还有博来霉素，常用于癌症化疗，使用后约有5% - 20%的患者会出现肺间质病变，药物引起肺部间质的炎症损伤。