不宁腿综合征的原因目前尚未完全明确，不过有几类常见因素与之相关。据研究，大约10% - 15%的不宁腿综合征患者有家族遗传倾向，存在特定的基因变异可能增加患病风险。
一、遗传因素相关
基因变异影响： 有研究发现，某些染色体上的基因发生突变可能与不宁腿综合征的发生有关。比如基因位点的异常变化，会干扰神经系统对腿部感觉和运动的调控，从而引发不宁腿综合征相关症状。家族聚集现象： 如果家族中有亲属患有不宁腿综合征，那么其他家族成员患病的概率比普通人群要高一些。但并非家族中有一人患病，其他成员就一定会发病，只是遗传因素增加了患病的可能性。
二、铁代谢异常方面
铁缺乏关联： 体内铁储备不足或铁代谢异常与不宁腿综合征关系密切。当身体缺铁时，会影响多巴胺能神经元的功能，而多巴胺在调节神经系统的运动和感觉方面起着重要作用，多巴胺功能异常就可能导致不宁腿综合征的出现。例如，约有50% - 70%的不宁腿综合征患者存在血清铁蛋白水平降低的情况。铁代谢相关蛋白异常： 一些参与铁代谢的蛋白出现功能异常，也会影响铁在体内的正常分布和利用，进而影响神经系统的正常功能，增加不宁腿综合征的发病几率。
三、神经系统病变因素
多巴胺能系统问题： 多巴胺是神经系统中重要的神经递质，不宁腿综合征患者的多巴胺能系统可能存在功能障碍。比如多巴胺受体的敏感性改变或者多巴胺分泌量异常，都会干扰神经系统对腿部感觉的调控，导致腿部出现不适感，引发不宁腿综合征。中枢神经系统异常： 中枢神经系统的某些区域出现病变或功能异常，也可能波及到对腿部感觉和运动的调节，从而诱发不宁腿综合征。例如脑部的某些神经通路受损，影响了信号的正常传递，使得腿部产生异常的感觉，如麻木、刺痛、蠕动感等不适，进而引发不宁腿综合征相关表现。
四、其他因素影响
某些疾病伴随： 一些疾病可能会伴随不宁腿综合征的发生。比如慢性肾功能不全患者，由于肾脏功能受损，会影响铁的代谢和其他物质的排出，容易出现铁缺乏和神经系统功能紊乱，从而增加不宁腿综合征的发病风险。另外，帕金森病等神经系统退行性疾病患者，也有较高的不宁腿综合征患病率。药物影响： 某些药物也可能诱发不宁腿综合征。比如一些用于治疗精神病的药物，可能会干扰神经系统的递质平衡，导致不宁腿综合征症状出现。还有部分降压药等，也可能通过影响神经功能等途径引发该病。