结肠癌的发生是多种因素共同作用的结果。一般认为，大约80%的结肠癌是由结肠腺瘤等癌前病变演变而来，同时还与遗传因素、生活方式等密切相关。
遗传因素相关
家族遗传倾向： 约20%的结肠癌患者具有家族遗传背景。如果家族中有一级亲属（父母、子女以及兄弟姐妹）患有结肠癌，那么其本人患结肠癌的风险比普通人群高2 - 3倍。例如，遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC）是一种常染色体显性遗传病，由DNA错配修复基因缺陷引起，患者在40岁左右患结肠癌的概率明显升高。基因突变： 一些特定的基因突变也与结肠癌发生相关，如APC基因（腺瘤性息肉病基因），该基因的突变会导致肠黏膜上皮细胞异常增殖，逐渐发展为腺瘤，进而可能癌变。
生活方式因素
饮食方面： 长期高脂肪、低纤维饮食是结肠癌的重要诱因。比如，过多摄入红肉（如牛肉、猪肉）和加工肉类，其中的饱和脂肪酸等成分会增加肠道负担，影响肠道正常代谢。而膳食纤维摄入不足，会使肠道蠕动减慢，粪便在肠道内停留时间延长，有害物质与肠道黏膜接触时间增加，容易引发癌变。一般建议每天膳食纤维摄入量应达到25 - 30克，但很多人的实际摄入量远低于这个数值。吸烟与饮酒： 吸烟会增加结肠癌的发病风险。烟草中的多种致癌物质，如多环芳烃、亚硝胺等，会通过血液循环到达肠道，损伤肠道黏膜，影响肠道正常的生理功能。长期大量饮酒也会对肠道造成刺激，损伤肠黏膜，干扰肠道菌群平衡，进而增加结肠癌的发生几率。
肠道疾病因素
结肠腺瘤： 结肠腺瘤是最常见的癌前病变之一。一般来说，直径大于1厘米的腺瘤癌变风险较高。据统计，约70%的结肠癌是从腺瘤逐步发展而来的。腺瘤性息肉如果不及时治疗，经过5 - 10年左右可能会发生癌变。溃疡性结肠炎： 患溃疡性结肠炎超过10年的患者，发生结肠癌的风险明显增加。炎症长期刺激肠道黏膜，使肠道黏膜反复修复，在这个过程中容易发生基因突变，导致细胞异常增殖，引发结肠癌。而且病程越长，风险越高，患病20年以上的患者，结肠癌的发生率可达到20% - 30%。