结肠癌的发生是多种因素共同作用的结果。一般认为，大约有90% - 95%的结肠癌由腺瘤性息肉演变而来，通常需要数年到数十年的时间。
遗传因素相关
家族遗传倾向： 约20%的结肠癌患者有家族遗传背景。如果一级亲属（父母、兄弟姐妹）中有患结肠癌的人，那么本人患结肠癌的风险会比普通人群高2 - 3倍。比如，家族性腺瘤性息肉病是一种常染色体显性遗传性疾病，患者体内会出现大量的结肠腺瘤性息肉，如果不及时治疗，几乎100%会发展为结肠癌。
饮食因素影响
高脂肪、低纤维饮食： 长期摄入高脂肪（如红肉、油炸食品等）、低纤维（如蔬菜、水果摄入不足）的饮食结构，会使肠道内的胆汁酸和中性固醇浓度增加，这些物质可能会诱发结肠黏膜的癌变。有研究表明，高脂肪饮食人群患结肠癌的风险比低脂肪饮食人群高约1倍。腌制、烟熏食物： 腌制食品中含有较多的亚硝酸盐，烟熏食物在制作过程中会产生苯并芘等致癌物质，长期食用这类食物会增加患结肠癌的几率。例如，长期食用腌制咸菜的人群，患结肠癌的风险相对较高。
肠道慢性疾病影响
溃疡性结肠炎： 患溃疡性结肠炎超过10年的患者，发生结肠癌的风险较正常人明显增加。溃疡性结肠炎会导致肠道黏膜反复炎症、修复，在这个过程中容易发生基因突变，进而引发癌变。一般来说，病程超过20年的溃疡性结肠炎患者，结肠癌的发生率约为20% - 40%。结肠腺瘤性息肉： 结肠腺瘤性息肉是结肠癌的癌前病变。如果不进行治疗，直径大于2厘米的腺瘤性息肉癌变率可达50%左右。随着息肉体积的增大，癌变的可能性也会相应增加。