间质性肺炎的病因较为复杂，可能与多种因素有关。一般来说，约有30%的间质性肺炎病因尚不明确，而已知的常见原因主要有以下几类。
环境因素相关
职业暴露： 长期接触某些职业环境中的有害物质易引发间质性肺炎。比如在煤矿工作的人群，长期吸入粉尘，其中的煤尘等颗粒会刺激肺部，引发炎症反应，逐渐导致间质性肺炎。还有接触石棉的工人，石棉纤维被吸入肺部后，会损伤肺组织，引发间质性肺炎。室内环境因素： 长期吸入室内的污染物质也可能致病。像长期处于装修后甲醛超标的环境中，甲醛会对呼吸道黏膜产生刺激，损伤肺部细胞，增加患间质性肺炎的风险。另外，长期吸入二手烟，其中的多种有害物质会损害肺部，使肺部发生炎症变化，进而可能发展为间质性肺炎。
疾病相关因素
自身免疫性疾病： 一些自身免疫性疾病可并发间质性肺炎。例如类风湿关节炎患者，其自身免疫系统会错误地攻击自身组织，除了关节病变外，也可能累及肺部，引发间质性肺炎。系统性红斑狼疮患者也有一定概率出现肺部受累情况，导致间质性肺炎的发生。感染因素： 某些病原体感染也可能引发间质性肺炎。病毒感染中，如腺病毒、巨细胞病毒等感染肺部后，可引起肺部的炎症反应，若没有得到及时有效的控制，炎症持续损伤肺组织，就可能发展为间质性肺炎。细菌感染里，如肺炎链球菌感染严重时，也可能波及肺部间质，导致间质性肺炎。
药物相关因素
某些药物使用： 有一些药物在使用过程中可能会引起间质性肺炎的不良反应。比如胺碘酮，长期使用胺碘酮治疗心律失常等疾病时，约有5% - 10%的患者可能出现肺部毒性反应，表现为间质性肺炎。还有博来霉素，常用于癌症的化疗，使用后也可能导致间质性肺炎的发生，这是因为博来霉素会损伤肺上皮细胞和内皮细胞，引发肺部的炎症及纤维化改变，进而出现间质性肺炎的表现。