结肠癌的发生是多种因素综合作用的结果。目前认为，大约80%的结肠癌是由环境因素与遗传因素共同作用引起的。其中环境因素中饮食因素比较重要，比如高脂肪、高蛋白、低膳食纤维的饮食结构就会增加结肠癌发病风险。
遗传因素相关
家族遗传倾向： 如果家族中有亲属患有结肠癌，那么其他人患结肠癌的风险会增加。比如有家族性腺瘤性息肉病（FAP）的患者，这是一种常染色体显性遗传病，患者体内会存在特定的基因突变，在青春期或青年期就可能逐渐发展为结肠癌，这类患者患病风险比普通人高很多。基因突变影响： 一些特定的基因突变也与结肠癌发生密切相关，比如APC基因、K - ras基因等发生突变时，细胞的生长调控就会出现异常，容易引发结肠上皮细胞的癌变。
肠道疾病相关
结肠息肉： 结肠息肉尤其是腺瘤性息肉是结肠癌的癌前病变。一般来说，直径大于2厘米的腺瘤性息肉发生癌变的几率较高。例如，有研究发现，经过长期随访，腺瘤性息肉患者中约有一定比例会发展为结肠癌，而且息肉越大、数量越多，癌变风险越高。炎症性肠病： 像溃疡性结肠炎患者，病情迁延不愈超过10年以上，发生结肠癌的风险会明显增加。这是因为肠道长期处于炎症状态，肠道黏膜不断修复再生，在这个过程中容易出现基因的突变和异常，进而引发癌变。
生活方式相关
缺乏运动： 长期缺乏体育锻炼的人患结肠癌的风险比经常运动的人要高。因为运动可以促进肠道蠕动，有助于粪便排出，减少有害物质在肠道内的停留时间。如果缺乏运动，肠道蠕动减慢，粪便中的致癌物质就更容易长时间接触肠黏膜，增加癌变几率。一般建议每周至少进行150分钟的中等强度有氧运动，如快走、慢跑等。吸烟与饮酒： 吸烟会增加结肠癌的发病风险，烟草中的多种致癌物质会通过血液循环等途径影响肠道。而过量饮酒也会对肠道黏膜产生刺激，损伤肠道屏障功能，长期饮酒还会影响肝脏的代谢功能，间接增加结肠癌的发生风险。有研究表明，吸烟者患结肠癌的风险比不吸烟者高约30%左右。