结肠癌的发生是多种因素共同作用的结果。目前认为，大约80%的结肠癌是由环境因素与遗传因素相互作用引起的。
遗传因素相关
家族遗传综合征： 如家族性腺瘤性息肉病（FAP），这是一种常染色体显性遗传病，患者体内会出现大量腺瘤性息肉，如果不及时治疗，一般在40岁左右很可能发展为结肠癌，有这类家族史的人群患结肠癌风险比普通人高很多。基因突变遗传： 某些基因突变也会增加患结肠癌的风险，比如APC基因、KRAS基因等发生突变时，会影响细胞的正常生长和分裂，逐渐引发结肠细胞癌变。
饮食因素影响
高脂低纤维饮食： 长期摄入高脂肪、低膳食纤维的食物，会使肠道内粪便通过速度减慢，肠道对有害物质的吸收时间延长。例如，经常吃油炸食品、红肉等高脂肪食物，同时蔬菜、粗粮摄入过少，就容易诱发结肠癌。有研究发现，高脂肪饮食人群患结肠癌的几率比均衡饮食人群高约2 - 3倍。腌制烟熏食物： 像腌制的咸菜、腊肉以及烟熏的火腿等食物，其中含有较多的亚硝酸盐等致癌物质，长期食用会增加结肠细胞癌变的可能性。
肠道疾病相关
结肠慢性炎症： 如溃疡性结肠炎，这是一种慢性非特异性肠道炎症性疾病，病程较长，炎症长期刺激结肠黏膜，会导致结肠黏膜反复损伤和修复，在此过程中容易发生基因突变，进而引发结肠癌。一般溃疡性结肠炎病史超过10年的患者，患结肠癌的风险明显升高。结肠息肉： 尤其是腺瘤性息肉，这是结肠癌的癌前病变。腺瘤性息肉如果不及时切除，随着时间推移，有可能逐渐恶变形成结肠癌。通常直径大于2厘米的腺瘤性息肉，癌变几率会显著增加。