结肠癌的发生是多种因素共同作用的结果。目前研究表明，大约80%的结肠癌是由环境因素与遗传因素相互作用引起的。
遗传因素相关
家族遗传综合征： 如家族性腺瘤性息肉病，这是一种常染色体显性遗传性疾病，患者体内会出现大量的结肠腺瘤性息肉，如果不及时治疗，一般在40岁左右很可能发展为结肠癌。另外，林奇综合征也是一种常染色体显性遗传病，携带相关基因突变的人群患结肠癌的风险比普通人明显增高，发病年龄往往相对较早，平均发病年龄可能在45岁左右。
饮食因素影响
高脂肪、低纤维饮食： 长期摄入高脂肪的食物，比如油炸食品、肥肉等，会使胆汁酸分泌增加，胆汁酸在肠道内经过细菌作用后可能产生致癌物质。而低纤维饮食会导致肠道蠕动减慢，粪便在肠道内停留时间延长，肠道黏膜与致癌物质接触的时间增加，从而增加结肠癌的发病风险。有研究发现，每日脂肪摄入量超过总热量30%的人群，患结肠癌的几率比脂肪摄入量低于总热量20%的人群高约1倍。腌制、烟熏食物： 腌制食物中含有较多的亚硝酸盐，烟熏食物在制作过程中会产生苯并芘等致癌物质。长期食用这类食物，亚硝酸盐在肠道内可能转化为亚硝胺，亚硝胺是明确的致癌物质，会诱发结肠细胞的癌变。
肠道疾病相关
结肠息肉： 尤其是腺瘤性息肉，如果不进行处理，随着时间推移，部分腺瘤性息肉会发生恶变形成结肠癌。一般来说，直径大于2厘米的腺瘤性息肉癌变风险明显升高。另外，炎症性肠病，如溃疡性结肠炎，患者患结肠癌的风险也高于正常人。溃疡性结肠炎病程超过10年的患者，患结肠癌的几率比普通人群高5 - 10倍，而且患病时间越长，风险越高。