直肠癌的发生是多种因素共同作用的结果。目前认为，大约有10%-15%的直肠癌与遗传因素相关，比如家族性腺瘤性息肉病患者，其后代患直肠癌的风险明显升高。
遗传因素相关
家族遗传倾向：如果家族中有直系亲属患有直肠癌，那么其他家族成员患直肠癌的风险比普通人群要高。例如，在一个有直肠癌家族史的家庭中，一级亲属（父母、子女、兄弟姐妹）患直肠癌的几率可能是无家族史人群的2 - 3倍。遗传性综合征：像林奇综合征，这是一种常染色体显性遗传病，携带相关基因突变的人群，一生中患直肠癌等消化道肿瘤的概率会大大增加，通常在较年轻的时候就可能发病。
饮食因素影响
高脂肪、低纤维饮食：长期摄入高脂肪的食物，如油炸食品、肥肉等，以及膳食纤维摄入不足，会增加直肠癌的发病风险。研究发现，每天膳食纤维摄入量少于20克的人群，患直肠癌的可能性比摄入充足膳食纤维人群高。因为高脂肪饮食会使胆汁酸分泌增加，肠道内的厌氧菌会将胆汁酸代谢为致癌物质；而膳食纤维不足会导致肠道蠕动减慢，粪便在肠道内停留时间延长，有害物质与肠道黏膜接触时间增加。腌制、烟熏食物：经常食用腌制的咸菜、腊肉以及烟熏的肉类等食物，其中含有的亚硝酸盐等致癌物质在体内代谢后可能会诱发直肠癌。例如，长期大量食用腌制食品的人群，患直肠癌的风险比偶尔食用的人群高。
肠道慢性疾病影响
溃疡性结肠炎：患溃疡性结肠炎超过10年的患者，发生直肠癌的风险明显增加。因为肠道长期处于炎症状态，肠道黏膜不断修复，这个过程中容易发生基因突变，从而引发癌变。一般来说，病程超过20年的溃疡性结肠炎患者，直肠癌的发生率约为20% - 40%。大肠腺瘤：大肠腺瘤是一种癌前病变，如果不及时治疗，其中一部分会发展为直肠癌。尤其是直径大于2厘米的腺瘤，癌变的可能性更高。据统计，大约有1/3的直肠癌是由大肠腺瘤恶变而来。