直肠癌的发生是多种因素共同作用的结果。目前研究表明，大约85%的直肠癌与遗传因素、环境因素和生活方式等有关。
遗传因素相关
家族遗传综合征： 如林奇综合征，这是一种常染色体显性遗传病，患者体内存在DNA错配修复基因的突变，使得发生直肠癌的风险比普通人高出很多，一般在中青年时期就可能发病。基因突变积累： 正常细胞在分裂过程中，如果一些原癌基因激活和抑癌基因失活的基因突变逐渐积累，也可能引发直肠癌。比如APC基因、KRAS基因等的突变与直肠癌的发生发展密切相关。
环境与生活方式因素
饮食方面： 长期高脂肪、高蛋白饮食是一个重要诱因。高脂肪饮食会使肠道内的胆酸和中性固醇浓度增加，这些物质可能会诱发直肠癌。例如，每天摄入过多红肉（如牛肉、猪肉等）且膳食纤维摄入不足的人群，患直肠癌的风险相对较高。缺乏运动： 长期缺乏体育锻炼的人，肠道蠕动减慢，粪便在肠道内停留时间延长，有害物质与肠黏膜接触的时间增加，从而增加了患直肠癌的几率。一般建议每周至少进行150分钟的中等强度有氧运动，如快走、慢跑等。吸烟饮酒： 吸烟会使肠道黏膜发生变化，增加直肠癌的发病风险。长期大量饮酒也会刺激肠道，破坏肠道的正常菌群和黏膜屏障，为直肠癌的发生创造条件。
肠道慢性疾病影响
肠道息肉： 尤其是腺瘤性息肉，如果不及时治疗，长时间后有很大可能发展为直肠癌。一般认为，直径大于2厘米的腺瘤性息肉癌变风险较高。炎症性肠病： 像溃疡性结肠炎、克罗恩病等慢性炎症性肠病患者，肠道长期处于炎症状态，肠道黏膜反复修复，增加了基因突变的概率，进而导致直肠癌的发生风险明显升高。一般患溃疡性结肠炎超过10年的患者，发生直肠癌的风险会显著增加。