硬皮病发作的原因目前尚未完全明确，可能与遗传因素、自身免疫异常以及环境因素等有关。其中遗传因素方面，研究发现约15%的硬皮病患者有家族史，存在某些基因易感性；自身免疫异常是重要因素，人体免疫系统错误地攻击自身组织，导致皮肤和内脏器官的纤维组织过度增生；环境因素中，长期接触某些化学物质，如聚氯乙烯等，可能增加患硬皮病的风险。
遗传因素相关
基因易感性： 有研究表明，某些人类白细胞抗原（HLA）基因与硬皮病的发病相关。例如，HLA - DR1、HLA - DR3等基因位点在硬皮病患者中的出现频率高于正常人群，这提示遗传因素通过影响免疫系统相关基因，使得个体更容易患上硬皮病。一般家族中有硬皮病患者的人群，其亲属患病风险比无家族史人群高一些，但具体的遗传传递方式较为复杂，不是简单的孟德尔遗传方式。
自身免疫异常方面
免疫系统攻击： 人体的免疫系统正常情况下是保护身体抵御外来病原体的，但在硬皮病患者体内，免疫系统会错误地将自身的成纤维细胞等组织当作攻击对象。成纤维细胞过度活化后会合成大量的胶原等纤维蛋白，导致皮肤增厚变硬以及内脏器官的纤维化。这种自身免疫反应的启动机制尚不完全清楚，但已经发现体内存在多种自身抗体，如抗着丝点抗体、抗Scl - 70抗体等，这些自身抗体的存在提示免疫系统出现了紊乱。
环境因素影响
化学物质接触： 长期接触聚氯乙烯等化学物质可能是诱发硬皮病的环境诱因之一。例如，在一些职业环境中，如塑料制造业工人，由于长期接触聚氯乙烯相关产品，患硬皮病的概率相对普通人群有所增加。另外，一些有机溶剂，如三氯乙烯等，也被怀疑与硬皮病的发病有关。还有研究发现，长期暴露于二氧化硅等粉尘环境中，也可能对免疫系统产生影响，进而增加硬皮病的发病风险。