肝癌的发生是多种因素共同作用的结果。比如，大约有80%的肝癌与乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染有关。另外，长期大量饮酒也是引发肝癌的重要因素之一，长期酗酒者患肝癌的风险比非酗酒者明显增高。还有，长期食用被黄曲霉毒素污染的食物，像霉变的玉米、花生等，其中的黄曲霉毒素B1是强烈的致癌物质，会增加患肝癌的几率。
病毒感染因素
乙型肝炎病毒感染： 全球约有一半的肝癌患者与乙肝病毒感染相关。乙肝病毒持续感染，会导致肝脏反复炎症损伤，长期以往，就容易引发肝硬化，进而发展为肝癌。据统计，乙肝携带者患肝癌的风险比非携带者高数十倍。丙型肝炎病毒感染： 丙肝病毒感染也是引发肝癌的重要原因。丙肝病毒感染后，同样会引起肝脏炎症，逐渐发展为肝硬化，最终导致肝癌发生。而且丙肝转为慢性肝炎的比例较高，相比乙肝，丙肝更易发展为肝硬化和肝癌。
酒精因素
长期大量饮酒： 酒精进入人体后，主要在肝脏代谢，酒精的中间代谢产物乙醛对肝脏有直接的毒性作用，能使肝细胞发生脂肪变性、坏死以及纤维化，最终引发肝硬化，而肝硬化是肝癌的重要癌前病变。一般来说，每天饮酒量超过80克，持续10年以上，患肝癌的风险会显著增加。
饮食因素
黄曲霉毒素污染食物： 黄曲霉毒素是由黄曲霉和寄生曲霉产生的次生代谢产物，在温暖潮湿地区的霉变食物中较为常见，尤其是霉变的花生、玉米、大米等。黄曲霉毒素B1是已知的最强化学致癌物之一，它可以通过抑制肝细胞DNA修复、诱导基因突变等多种机制导致肝癌发生。比如，长期食用被黄曲霉毒素污染严重的食物，患肝癌的可能性会大幅提升。其他饮食因素： 长期摄入含有亚硝胺类物质的食物，比如一些腌制食品，也可能增加患肝癌的风险。另外，营养不良，比如缺乏维生素A、维生素B以及微量元素硒等，也可能在一定程度上影响肝脏的正常功能，增加肝癌发生的易感性。