慢性萎缩性胃炎的发生与多种因素相关。据研究，幽门螺杆菌（Hp）感染是重要原因之一，约50% - 80%的慢性萎缩性胃炎患者伴有Hp感染。
幽门螺杆菌感染因素
Hp的定植：幽门螺杆菌是一种呈螺旋状、具鞭毛的细菌，它能通过螺旋形结构容易钻透胃黏膜表面的黏液层，进而定植在胃黏膜上皮细胞表面。其产生的尿素酶可分解尿素产生氨，中和胃酸，为自身营造适宜的生存环境。免疫炎症损伤：人体感染Hp后，免疫系统会识别Hp为外来病原体，引发免疫反应。免疫细胞浸润到胃黏膜，释放炎症因子，长期的炎症刺激会导致胃黏膜上皮和腺体萎缩，引发慢性萎缩性胃炎。
饮食习惯因素
长期不良饮食：长期高盐饮食会损伤胃黏膜的屏障功能。高盐食物进入胃内，会直接刺激胃黏膜，使胃黏膜发生炎症，长期如此易诱发慢性萎缩性胃炎。例如，每日盐摄入量超过6克的人群，患慢性萎缩性胃炎的风险比低盐饮食人群高。吸烟饮酒影响：吸烟时，烟草中的尼古丁等成分会进入人体，经血液循环到达胃部，引起胃黏膜血管收缩，影响胃黏膜的血液供应，导致胃黏膜防御功能下降。长期大量饮酒，酒精会直接损伤胃黏膜，引起胃黏膜充血、水肿、糜烂，长期刺激可发展为慢性萎缩性胃炎。
自身免疫因素
自身抗体攻击：自身免疫性因素导致体内产生针对胃黏膜壁细胞或内因子的自身抗体。若产生针对壁细胞的自身抗体，会破坏壁细胞，影响胃酸分泌；若产生针对内因子的自身抗体，会影响维生素B12的吸收，进而影响胃黏膜的正常结构和功能，引发慢性萎缩性胃炎。遗传易感性：研究发现，慢性萎缩性胃炎具有一定的遗传易感性。某些基因位点的突变或多态性与慢性萎缩性胃炎的发生相关，有家族史的人群相对更容易患上慢性萎缩性胃炎。