不宁腿综合症的病因目前尚未完全明确，可能与多种因素有关。据研究，遗传因素是其中一个重要方面，约有40%的患者有家族史，提示遗传基因可能在发病中起作用。另外，铁代谢异常也与之相关，当体内铁储备降低时，比如约50%的不宁腿综合症患者存在血清铁蛋白水平降低的情况，就可能引发该病。还有神经系统病变，像多巴胺能神经元功能障碍等也可能导致不宁腿综合症的发生。
遗传因素相关情况
家族遗传倾向： 大约40%的不宁腿综合症患者存在家族史，这表明遗传基因在该病的发病中起到一定作用。如果家族中有亲属患有不宁腿综合症，那么其他家庭成员患病的风险可能会相对较高。基因关联情况： 目前已经发现一些基因与不宁腿综合症存在关联，不过具体的基因作用机制还在进一步研究中，但可以确定遗传因素是导致该病的一个重要方面。
铁代谢异常方面
血清铁蛋白水平： 约50%的不宁腿综合症患者存在血清铁蛋白水平降低的情况。铁对于神经系统的正常功能很重要，当体内铁储备不足时，可能影响神经系统的代谢等过程，从而引发不宁腿综合症。铁摄入与吸收： 日常饮食中铁的摄入不足或者机体对铁的吸收障碍，也可能导致铁代谢异常，增加患不宁腿综合症的风险。比如长期素食的人群，如果不能很好地从其他途径补充铁元素，就可能面临铁缺乏的风险，进而可能诱发该病。
神经系统病变因素
多巴胺能神经元功能障碍： 多巴胺是神经系统中重要的神经递质，当多巴胺能神经元功能出现障碍时，可能会影响神经系统对肢体感觉等方面的调节，从而引发不宁腿综合症。例如，多巴胺能系统功能异常可能导致肢体出现异常的感觉和不适，表现为不宁腿综合症的相关症状。其他神经系统病变影响： 像中枢神经系统的一些病变等，也可能间接影响到与不宁腿综合症相关的神经通路，导致该病的发生。不过具体的神经系统病变与不宁腿综合症的关联机制还需要更深入的研究来明确。