结肠癌的发生是多种因素共同作用的结果。一般认为，大约20%的结肠癌与遗传因素有关，比如家族性腺瘤性息肉病患者，其后代患结肠癌的风险比普通人高很多。
遗传因素：
家族遗传倾向： 如果家族中有直系亲属患有结肠癌，那么其他家族成员患结肠癌的风险会增加。例如，有结肠癌家族史的人群，其患病风险比无家族史人群高2 - 3倍。一些特定的遗传综合征也会引发结肠癌，如林奇综合征，这是一种常染色体显性遗传病，患者体内存在DNA错配修复基因的突变，使得机体修复DNA损伤的能力下降，容易发生肠道细胞的异常增殖，进而引发结肠癌。
生活方式因素：
饮食方面： 长期高脂肪、低纤维的饮食是结肠癌的重要诱因。高脂肪饮食会使肠道内的胆汁酸分泌增加，胆汁酸在肠道细菌的作用下可转化为致癌物质；而低纤维饮食会导致肠道蠕动减慢，粪便在肠道内停留时间延长，有害物质与肠道黏膜接触的时间增加，从而增加结肠癌的发病风险。例如，每天脂肪摄入量超过总热量30%的人群，患结肠癌的几率比脂肪摄入量低于总热量20%的人群高。缺乏运动： 运动量过少的人患结肠癌的风险也相对较高。运动可以促进肠道蠕动，帮助排出肠道内的废物和有害物质。长期缺乏运动的人，肠道蠕动功能减弱，肠道内环境容易发生改变，为结肠癌的发生创造了条件。一般建议每周至少进行150分钟的中等强度有氧运动，如快走、慢跑等。
肠道疾病因素：
肠道慢性炎症： 一些肠道的慢性炎症性疾病，如溃疡性结肠炎，若长期不愈，会使肠道黏膜反复受到炎症刺激，导致肠道黏膜上皮细胞异常增生，进而增加结肠癌的发生风险。溃疡性结肠炎患者患结肠癌的风险比正常人高10 - 20倍，而且病程越长，发病风险越高，一般病程超过10年的溃疡性结肠炎患者，患结肠癌的几率明显增加。肠道息肉： 肠道息肉尤其是腺瘤性息肉是结肠癌的癌前病变。腺瘤性息肉如果不及时治疗，随着时间的推移，有可能逐渐发展为结肠癌。一般直径大于2厘米的腺瘤性息肉，癌变的可能性较大。据统计，大约70% - 80%的结肠癌是由腺瘤性息肉恶变而来的。