结肠癌的发生是多种因素共同作用的结果。一般认为，大约20%的结肠癌与遗传因素有关，比如家族性腺瘤性息肉病患者，其后代患结肠癌的风险比普通人高很多。
遗传因素相关
家族遗传倾向： 如果家族中有亲属患有结肠癌，尤其是一级亲属（父母、子女、兄弟姐妹）患有结肠癌，那么本人患结肠癌的风险会增加。研究发现，某些特定的基因变异与结肠癌的遗传易感性相关，如APC基因等发生突变时，就容易引发家族性的结肠病变，进而发展为结肠癌。遗传性综合征： 像林奇综合征，这是一种常染色体显性遗传病，患者体内存在DNA错配修复基因的突变，使得身体修复DNA错误的能力下降，导致结肠黏膜细胞容易发生异常增殖，在10 - 30岁之间就可能出现结肠息肉，若不及时干预，40岁左右患结肠癌的几率大幅升高。
饮食因素影响
高脂肪、低纤维饮食： 长期摄入高脂肪的食物，比如过多的红肉（牛肉、猪肉等）、油炸食品等，会使胆汁酸分泌增加，胆汁酸在肠道细菌作用下可转化为致癌物质。而低纤维饮食会导致肠道蠕动减慢，粪便在肠道内停留时间延长，肠道黏膜与致癌物质接触的时间增加，从而增加结肠癌的发病风险。有研究表明，每天膳食纤维摄入不足20克的人群，患结肠癌的几率比摄入充足膳食纤维人群高约40%。腌制、烟熏食物： 腌制食品中含有较多的亚硝酸盐，在肠道内可转化为亚硝胺，这是一种明确的致癌物质。烟熏食物在制作过程中会产生多环芳烃类致癌物，长期食用这类食物会增加结肠黏膜受到致癌物质侵袭的机会，进而诱发结肠癌。
肠道疾病演变
结肠息肉： 结肠息肉是结肠癌的癌前病变之一。腺瘤性息肉如果不及时处理，随着时间推移，尤其是直径大于2厘米的腺瘤性息肉，其癌变几率会明显增加。一般来说，经过10 - 15年的时间，部分腺瘤性息肉可能会逐渐发展为结肠癌。例如，有调查显示，直径大于2厘米的腺瘤性息肉患者，5年内癌变率可达20%左右。炎症性肠病： 如溃疡性结肠炎，患者肠道长期处于炎症状态，肠道黏膜不断受到炎症的刺激，会反复修复再生，在这个过程中容易发生基因突变，从而增加结肠癌的发病风险。通常，溃疡性结肠炎病程超过10年的患者，患结肠癌的风险比正常人高5 - 10倍，而且病程越长，风险越高。