结肠癌的发生是多种因素共同作用的结果。一般认为，大约80%的结肠癌是由环境因素与遗传因素相互作用导致的。
遗传因素相关
家族遗传倾向： 如果家族中有直系亲属患有结肠癌，那么其他家族成员患结肠癌的风险会增加。例如，遗传性非息肉病性结直肠癌是一种常染色体显性遗传病，由DNA错配修复基因发生突变引起，这类人群在40岁之前患结肠癌的概率就明显高于普通人。基因突变影响： 一些特定的基因突变会增加患结肠癌的风险，比如APC基因等发生突变时，细胞的生长调控出现紊乱，容易引发结肠细胞的异常增殖，进而发展为结肠癌。
生活方式因素
饮食方面： 长期高脂肪、低纤维的饮食是结肠癌的重要诱因。比如，过多摄入红肉（如牛肉、猪肉）和加工肉类，这些食物在肠道内分解时会产生较多的致癌物质。而膳食纤维摄入不足，会使肠道蠕动减慢，粪便在肠道内停留时间延长，有害物质与肠黏膜接触的时间增加，从而增加患结肠癌的风险。一般建议每天膳食纤维的摄入量应保持在25~30克左右，但很多人的饮食中膳食纤维摄入远远不足。缺乏运动： 长期缺乏体育锻炼的人，肠道蠕动功能会减弱，身体的代谢功能也会受到影响，这会导致肠道内的废物排泄不畅，毒素容易在肠道内积聚，久而久之就增加了患结肠癌的可能性。比如，每天坚持适量运动（如散步30分钟以上）的人，患结肠癌的风险比长期不运动的人要低很多。
肠道疾病因素
肠道慢性炎症： 像溃疡性结肠炎、克罗恩病等慢性肠道炎症性疾病，如果长期不愈，肠道黏膜反复受到炎症刺激，就会逐渐发生癌变。研究表明，患溃疡性结肠炎超过10年的患者，患结肠癌的风险比正常人高10~20倍。肠息肉： 肠息肉尤其是腺瘤性息肉是结肠癌的癌前病变。如果肠息肉没有及时治疗，随着时间的推移，部分息肉会发生恶变，转变为结肠癌。一般直径大于2厘米的腺瘤性息肉，癌变的概率会明显增加。而且肠息肉具有一定的家族聚集性，如果家族中有肠息肉病史，其他人患肠息肉进而发展为结肠癌的风险也会升高。