新生儿呼吸窘迫综合症主要是因为肺泡表面活性物质缺乏引起的。据统计，早产儿发生该病的几率相对较高，尤其是胎龄小于32周的早产儿。
早产因素
胎龄影响： 胎龄越小，肺泡表面活性物质合成越少。一般来说，胎龄在28周以下的早产儿，发生新生儿呼吸窘迫综合症的风险明显增加。因为在孕晚期，胎儿肺部才逐渐成熟并开始产生足够的表面活性物质，胎龄过小，表面活性物质生成不足。宫内发育迟缓： 宫内发育迟缓的胎儿，其肺部发育可能相对滞后，也更容易出现肺泡表面活性物质缺乏的情况，从而引发新生儿呼吸窘迫综合症。
母亲因素
糖尿病母亲： 患有糖尿病的母亲所生的新生儿，发生新生儿呼吸窘迫综合症的几率较高。这是因为糖尿病母亲体内的代谢紊乱等因素会影响胎儿肺部表面活性物质的合成。研究发现，糖尿病母亲的新生儿患该病的概率比正常母亲所生新生儿高2 - 5倍。母亲分娩方式： 母亲如果是紧急剖宫产，尤其是没有提前使用促胎肺成熟药物的情况下，新生儿可能来不及充分生成表面活性物质，增加了患新生儿呼吸窘迫综合症的风险。而经阴道分娩的一些过程可能对胎儿肺部表面活性物质的生成有一定促进作用，相对剖宫产来说，风险可能稍低，但不是绝对的。
其他因素
性别差异： 有研究表明，男婴发生新生儿呼吸窘迫综合症的概率可能略高于女婴，但这一差异不是非常显著。不过具体机制还与性激素等对肺部表面活性物质合成的影响有关。多胎妊娠： 多胎妊娠的新生儿发生新生儿呼吸窘迫综合症的风险也会增加。因为多胎时子宫内空间相对狭小，胎儿发育可能受到一定影响，肺部表面活性物质的合成可能不如单胎妊娠的胎儿充分。