经常嘴上长疱疹多数是由单纯疱疹病毒感染引起的，其中约90%是由单纯疱疹病毒Ⅰ型（HSV-Ⅰ）导致。
病毒感染因素
原发性感染： 初次感染单纯疱疹病毒时，人体免疫系统尚未建立有效防御，病毒容易在口腔周围黏膜等部位定植，引发嘴上长疱疹。儿童时期更容易发生原发性感染，很多小孩可能在5岁前就有过单纯疱疹病毒的初次感染经历。复发感染： 当人体免疫力下降时，潜伏在神经节中的单纯疱疹病毒会被激活，从而导致疱疹复发。比如发热、过度疲劳、月经期等情况出现时，身体免疫力降低，就容易诱发嘴上疱疹复发。
自身免疫力因素
免疫力低下人群： 像患有免疫缺陷疾病的人，或者长期使用免疫抑制剂的患者，他们的身体抵抗力较弱，无法有效抑制单纯疱疹病毒的活动，所以更容易经常嘴上长疱疹。例如艾滋病患者，由于免疫系统严重受损，嘴上长疱疹的频率会比正常人高很多。压力与作息因素： 长期处于高压力状态下，会影响人体的内分泌和免疫系统功能。另外，长期熬夜、睡眠不足也会使身体免疫力降低，增加单纯疱疹病毒感染复发的几率。比如一些工作压力大、经常熬夜加班的人群，嘴上长疱疹的情况相对较多。
环境与生活习惯因素
环境潮湿： 如果所处环境比较潮湿，有利于单纯疱疹病毒的存活和传播，会增加嘴上长疱疹的可能性。比如南方梅雨季节时，空气湿度大，有些人就容易出现嘴上长疱疹的情况。接触传染： 直接接触了单纯疱疹患者的疱疹液、唾液等，就有可能被感染。比如与嘴上长疱疹的人共用毛巾、餐具等，就容易被传染上单纯疱疹病毒，从而导致自己经常嘴上长疱疹。