直肠癌的发生是多种因素共同作用的结果。一般认为，大约有10%-15%的直肠癌与遗传因素相关，比如家族性腺瘤性息肉病患者，其后代患直肠癌的风险比普通人高很多。
遗传因素方面
家族遗传倾向： 如果家族中有直系亲属患有直肠癌，那么其他家庭成员患直肠癌的风险会增加。例如，有直肠癌家族史的人群，其发病风险比无家族史人群高2 - 3倍。一些遗传性综合征也与直肠癌密切相关，如林奇综合征，这是一种常染色体显性遗传病，患者体内存在DNA错配修复基因的突变，会大大增加患结直肠癌（包括直肠癌）的几率。
饮食因素方面
高脂肪、低纤维饮食： 长期摄入高脂肪、低纤维的食物是直肠癌的重要诱因之一。比如，过多食用油炸食品、红肉（如牛肉、猪肉）等高脂肪食物，而蔬菜、水果、全谷物等富含纤维的食物摄入不足。研究发现，长期这样的饮食结构会使肠道内的胆汁酸和中性固醇浓度增加，这些物质可能会诱发肠道黏膜的癌变。一般来说，每天膳食纤维的摄入量应保持在25 - 30克左右，如果长期低于这个量，就容易增加患直肠癌的风险。腌制、烟熏食物： 经常食用腌制、烟熏食物也可能增加患直肠癌的风险。因为这类食物中含有较多的亚硝酸盐等致癌物质，亚硝酸盐在肠道内会被还原为亚硝胺，而亚硝胺是一种强致癌物质，长期摄入会对肠道黏膜产生不良刺激，导致细胞发生癌变。
肠道疾病因素方面
肠息肉： 肠道息肉是直肠癌的癌前病变之一。尤其是腺瘤性息肉，如果不及时治疗，随着时间的推移，很可能会发展为直肠癌。一般认为，直径大于2厘米的腺瘤性息肉癌变几率较高。例如，有调查显示，直径超过2厘米的腺瘤性息肉患者，其患直肠癌的风险比直径小于1厘米的腺瘤性息肉患者高5 - 10倍。慢性炎症： 一些慢性肠道炎症性疾病，如溃疡性结肠炎、克罗恩病等，也会增加直肠癌的发病风险。长期的肠道炎症会反复刺激肠道黏膜，使肠道黏膜处于持续的修复状态，在这个过程中容易发生基因突变，从而引发癌变。研究表明，溃疡性结肠炎患者患直肠癌的风险比正常人高10 - 20倍，而且患病时间越长，风险越高，病程超过10年的溃疡性结肠炎患者，患直肠癌的几率明显增加。