结节性红斑的原因较为复杂，多种因素都可能引发。其中感染是常见原因之一，比如链球菌感染，据统计，约有1/3的结节性红斑患者在发病前有链球菌感染史，像上呼吸道感染等情况就可能诱发。
感染因素相关
细菌感染： 除了链球菌，结核菌感染也可能导致结节性红斑。当人体感染结核杆菌后，机体的免疫反应可能会引发结节性红斑。例如，在结核菌素试验阳性的人群中，结节性红斑的发生率相对较高。病毒感染： 某些病毒感染也与结节性红斑有关，比如流感病毒、麻疹病毒等感染后，可能通过引起机体的免疫异常而诱发结节性红斑。
自身免疫性疾病相关
白塞病： 这是一种自身免疫性血管炎疾病，结节性红斑是白塞病常见的皮肤表现之一。患者除了有结节性红斑外，还可能出现口腔溃疡、生殖器溃疡、眼部病变等多系统症状。炎症性肠病： 像克罗恩病、溃疡性结肠炎等炎症性肠病患者，也有可能出现结节性红斑。这是因为炎症性肠病会导致机体免疫功能紊乱，从而引发皮肤的结节性红斑表现。
药物因素相关
磺胺类药物： 部分人使用磺胺类药物后可能会出现结节性红斑样皮疹。比如长期服用磺胺类抗生素的患者，要留意是否出现这种皮肤症状。避孕药： 有些女性服用避孕药后也可能诱发结节性红斑。这可能与避孕药引起的机体激素水平变化以及免疫反应改变有关。