骨癌的成因目前尚未完全明确，但有一些相关因素被广泛研究。一般认为，遗传因素可能是其中之一，约5% - 10%的骨癌患者有家族遗传倾向。
遗传因素相关
家族遗传综合征： 某些遗传性疾病可能增加骨癌发病风险，比如视网膜母细胞瘤患者，其患骨肉瘤的几率比正常人群高很多。有家族中多人患骨癌病史的情况时，后代患骨癌的概率相对会升高。
化学物质接触
长期接触放射性物质或化学毒物： 长期接触如氯乙烯等化学毒物，会对人体骨骼组织产生不良影响，增加骨癌发生的可能性。长期处于放射性环境中工作，例如没有做好防护的放射科工作人员，其接触过量射线后，骨组织细胞可能发生癌变，引发骨癌。
骨骼相关疾病演变
骨的良性病变恶变： 一些骨的良性病变如果没有得到恰当治疗，有可能逐渐恶变成为骨癌。比如骨巨细胞瘤，虽然它是交界性肿瘤，但部分病例可能会发生恶变转化为恶性骨肿瘤；还有多发性骨软骨瘤病，也存在一定概率恶变为骨癌。
病毒感染影响
病毒与骨癌关联： 某些病毒感染也被推测与骨癌的发生有关。例如EB病毒，虽然目前研究还未完全明确其确切的作用机制，但有研究发现部分骨癌患者体内存在EB病毒相关的异常免疫反应，提示病毒感染可能在骨癌的发生发展过程中起到一定作用。