锁骨淋巴结肿大的原因有多种。其中感染因素较为常见，比如当身体受到细菌感染时，像金黄色葡萄球菌、链球菌等引起的炎症，就可能导致锁骨淋巴结肿大，这种情况在临床上较为多见。另外，肿瘤也是导致锁骨淋巴结肿大的重要原因，例如肺癌、胃癌等恶性肿瘤，可能会出现锁骨上淋巴结转移，从而引起淋巴结肿大，这时候肿大的淋巴结质地往往比较硬，活动度差。
感染性原因
细菌感染： 当人体遭受细菌侵袭时，比如口腔、咽喉部位的细菌感染蔓延，就可能引发锁骨区域淋巴结的反应性增生肿大。像口腔发生牙周炎，炎症可能会顺着淋巴回流途径波及到锁骨周围的淋巴结，导致其肿大，同时可能伴有局部红、肿、热、痛等症状。病毒感染： 某些病毒感染也会引起锁骨淋巴结肿大，例如EB病毒感染，可能会导致传染性单核细胞增多症，除了有发热、咽痛等表现外，还会出现锁骨淋巴结肿大的情况，一般这种情况下淋巴结肿大可能会持续数周甚至数月。
肿瘤性原因
恶性肿瘤转移： 很多原发于其他部位的恶性肿瘤会发生锁骨上淋巴结转移。比如乳腺癌，癌细胞可以通过淋巴循环转移到锁骨上淋巴结；还有胃肠道的恶性肿瘤，像胃癌，其癌细胞也可能沿着淋巴途径转移至锁骨上淋巴结，此时触摸淋巴结质地较硬，且可能与周围组织粘连。原发于淋巴系统的肿瘤： 比如淋巴瘤，它是起源于淋巴造血系统的恶性肿瘤，会导致全身多处淋巴结肿大，包括锁骨上的淋巴结，患者可能还会伴有发热、盗汗、体重减轻等全身症状。
其他原因
自身免疫性疾病： 一些自身免疫性疾病也可能累及锁骨淋巴结，使其肿大。例如系统性红斑狼疮，这是一种自身免疫介导的炎症性结缔组织病，当病情活动时，可能会出现淋巴结肿大的表现，不过一般这种情况下淋巴结肿大程度相对较轻，且可能伴有其他系统的症状，如皮疹、关节疼痛等。变态反应性疾病： 像药物过敏、食物过敏等引起的变态反应，也可能导致锁骨淋巴结肿大。此时淋巴结肿大可能会伴有瘙痒、皮疹等过敏相关表现，去除过敏原后，淋巴结肿大可能会逐渐消退。