锁骨淋巴结肿大的原因有多种。其中感染因素较为常见，比如当身体受到细菌感染时，像金黄色葡萄球菌、链球菌等感染，可引发锁骨周围淋巴结的免疫反应，导致淋巴结肿大。另外，病毒感染也可能导致，例如EB病毒感染引起的传染性单核细胞增多症，就可能出现锁骨淋巴结肿大的情况。
感染性原因
细菌感染导致： 当身体某个部位受到细菌侵袭引发炎症时，细菌可能会经淋巴管引流到锁骨周围的淋巴结，引起淋巴结反应性增生肿大。比如口腔、咽喉部的细菌感染，就有可能波及锁骨淋巴结。病毒感染导致： 像EB病毒感染引起的传染性单核细胞增多症，除了有发热、咽痛等症状外，往往会伴随锁骨淋巴结肿大，一般这种肿大可能会持续数周甚至数月。
肿瘤性原因
恶性肿瘤转移： 乳腺癌是比较常见的会转移至锁骨淋巴结的恶性肿瘤。乳腺癌细胞可通过淋巴循环转移到锁骨上淋巴结，形成肿大的淋巴结。另外，肺癌等其他部位的恶性肿瘤也可能发生锁骨淋巴结转移，从而导致淋巴结肿大。原发性淋巴瘤： 霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤等原发性淋巴瘤，也会侵犯锁骨淋巴结，导致其肿大，这种情况下淋巴结肿大可能是全身性的一部分表现。
其他原因
自身免疫性疾病： 例如系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病，免疫系统紊乱会攻击自身组织，也可能累及锁骨淋巴结，引起淋巴结肿大。这类患者往往还会有其他自身免疫相关的症状，如皮肤红斑、关节疼痛等。变态反应性疾病： 像药物过敏等变态反应性疾病，身体发生过敏反应时，免疫系统被激活，可能会导致锁骨淋巴结肿大，同时可能伴有皮疹、瘙痒等过敏表现。