咖啡斑的引起原因主要与遗传因素和体细胞突变有关。其中遗传因素方面，约70%的咖啡斑患者有阳性家族史，也就是说如果家族中有亲属患有咖啡斑，那么个体患咖啡斑的风险会相对增加。
遗传因素相关
常染色体显性遗传：咖啡斑是一种常染色体显性遗传性皮肤病，这意味着只要携带相关致病基因，就有很大概率发病。比如父母一方患有咖啡斑，其子女遗传到致病基因的概率约为50%。基因变异影响：特定的基因发生变异会导致皮肤细胞产生异常，使得黑色素细胞合成黑色素的过程出现紊乱，进而形成咖啡斑。目前已经发现一些与咖啡斑形成相关的基因位点发生了突变。
体细胞突变因素
胚胎发育时期突变：在胚胎发育的早期阶段，体细胞发生了突变。例如在胚胎的神经嵴细胞发育过程中，某些细胞出现突变，就可能导致局部皮肤的黑色素细胞功能异常，使得局部黑色素沉着，形成咖啡斑。这种突变是在个体发育过程中随机发生的，并非由遗传自父母的基因直接导致。突变导致黑色素异常：体细胞突变会影响黑色素细胞的分化、增殖以及黑色素的合成和转运等过程。正常情况下，黑色素细胞能有序地合成和分布黑色素，维持皮肤正常的色泽，但突变发生后，黑色素细胞合成黑色素过多或者分布不均匀，就表现为咖啡斑。
其他可能相关因素
内分泌因素：体内激素水平的变化可能对咖啡斑的形成有一定影响。例如在青春期、孕期等激素水平波动较大的时期，咖啡斑可能会有所变化。不过目前关于内分泌因素与咖啡斑形成的具体关联机制还在进一步研究中，但有观察发现部分患者在激素水平变化时，咖啡斑的颜色或数量可能会有改变。环境因素：虽然环境因素不是咖啡斑形成的主要原因，但长期暴露在紫外线辐射下可能会加重咖啡斑的颜色。因为紫外线会刺激黑色素细胞产生更多的黑色素，从而使已有的咖啡斑颜色加深。所以长期户外活动的人群，尤其是有咖啡斑的人，更要注意做好防晒措施，减少紫外线对皮肤的刺激。