结肠癌的发生是多种因素共同作用的结果。一般认为，大约20%的结肠癌与遗传因素相关，比如家族性腺瘤性息肉病等遗传性疾病会大大增加患结肠癌的风险。
遗传因素方面
家族遗传倾向： 如果家族中有亲属患有结肠癌，那么其他家族成员患结肠癌的风险会升高。例如，若一级亲属（父母、子女以及兄弟姐妹）中有结肠癌患者，其患病风险比普通人群高2 - 3倍。遗传性综合征： 像林奇综合征等遗传性结直肠癌综合征，患者体内存在特定的基因变异，会使结肠细胞发生癌变的概率显著增加，这类人群从较年轻时就需要密切监测肠道情况。
饮食因素方面
高脂肪、低纤维饮食： 长期摄入高脂肪的食物，如油炸食品、肥肉等，同时膳食纤维摄入不足，会影响肠道蠕动，导致肠道内有害物质停留时间延长，增加结肠癌的发病风险。研究发现，高脂肪饮食会改变肠道菌群的组成和代谢产物，促进肿瘤相关的炎症反应和细胞增殖。腌制、烟熏食物： 腌制食品中含有较多的亚硝酸盐等物质，烟熏食物在制作过程中会产生苯并芘等致癌物质，长期食用这类食物会增加患结肠癌的几率。例如，经常食用腌制咸菜、火腿等食物的人群，结肠癌的发病风险相对较高。
肠道疾病因素方面
结肠息肉： 结肠息肉尤其是腺瘤性息肉，如果不及时治疗，长时间后有很大可能发展为结肠癌。一般来说，直径大于2厘米的腺瘤性息肉癌变风险较高。炎症性肠病： 如溃疡性结肠炎，患者肠道长期处于炎症状态，炎症反复刺激会使得结肠黏膜不断修复再生，在这个过程中容易发生基因突变，进而引发结肠癌。通常溃疡性结肠炎病程超过10年的患者，患结肠癌的风险明显增加。