贲门失弛缓症的病因目前尚未完全明确，一般认为主要与神经肌肉功能障碍有关。有研究显示，约90%的贲门失弛缓症患者存在食管下括约肌神经节细胞的缺失或减少。
神经因素相关
神经节细胞异常： 食管下括约肌和食管体部的神经节细胞对食管的正常蠕动和括约肌的松弛起关键作用。当神经节细胞出现缺失或功能异常时，就会影响食管的正常运动。比如，神经节细胞的发育障碍可能导致食管下括约肌不能正常松弛，食物难以顺利通过贲门进入胃内。神经递质失衡： 一些神经递质在食管的运动调节中起重要作用。例如，一氧化氮是食管下括约肌松弛的重要递质，如果体内一氧化氮合成减少或作用异常，会影响食管下括约肌的松弛功能，进而引发贲门失弛缓症。
遗传因素相关
家族遗传倾向： 有一定的家族聚集性，部分患者存在遗传易感性。研究发现，某些基因突变可能与贲门失弛缓症的发生有关。如果家族中有亲属患有贲门失弛缓症，那么其他家庭成员患该病的风险可能会相对增高，但具体的遗传模式还在进一步研究中。
感染因素相关
病毒感染可能： 有研究推测，某些病毒感染可能与贲门失弛缓症的发生存在关联。比如，疱疹病毒、巨细胞病毒等感染可能影响食管的神经组织，导致神经功能紊乱，从而引发贲门失弛缓症。不过目前这方面的证据还需要进一步大量的研究来证实。