贲门失弛缓症的病因目前尚未完全明确，一般认为与神经肌肉功能障碍有关。其中，神经因素可能是重要原因，比如食管壁内神经丛的节细胞有退行性变等情况；另外，病毒感染等也可能参与发病。
神经因素相关情况
神经丛节细胞问题： 食管的神经支配包括内在神经丛和外在神经。内在神经丛中的节细胞如果出现退行性变，比如神经节细胞减少等，会影响食管正常的蠕动和下食管括约肌的松弛功能。研究发现，这种神经节细胞的异常改变在贲门失弛缓症患者中较为常见。神经递质失衡： 食管下括约肌处的神经递质平衡被打破也可能导致贲门失弛缓症。例如，一氧化氮等抑制性神经递质减少，而乙酰胆碱等兴奋性神经递质相对增多，使得下食管括约肌不能正常松弛，食物难以顺利通过贲门进入胃内。
病毒感染相关推测
病毒感染影响： 有研究推测某些病毒感染可能与贲门失弛缓症的发生有关。比如疱疹病毒、巨细胞病毒等，可能通过引发免疫反应，影响食管的神经功能，进而导致贲门失弛缓症的出现。不过目前这方面的证据还需要进一步大量的研究来明确，但病毒感染被认为是可能的诱发因素之一。免疫反应参与： 如果病毒感染引发机体免疫反应，免疫系统可能错误地攻击食管的神经组织，导致神经功能紊乱，最终影响到贲门的正常功能，使得贲门失弛缓症发病。
遗传因素相关情况
遗传易感性： 有一定的遗传倾向，部分贲门失弛缓症患者存在家族聚集现象。研究发现，某些基因的突变可能增加患贲门失弛缓症的风险。虽然具体的相关基因还在进一步研究中，但遗传因素在贲门失弛缓症的发病中起到了一定作用，提示如果家族中有亲属患有贲门失弛缓症，个体患病的风险可能相对较高。基因与神经发育： 这些相关基因可能影响神经的发育和功能，使得食管神经肌肉的正常结构和功能受到影响，从而引发贲门失弛缓症。例如，某些基因的异常可能干扰神经节细胞的正常形成和神经递质的正常合成与释放等过程。