结肠癌的发生是多种因素综合作用的结果。一般认为，大约有10% - 15%的结肠癌与遗传因素密切相关，比如家族性腺瘤性息肉病（FAP）患者，其体内存在特定的基因突变，使得他们患结肠癌的风险比普通人高出很多，而且通常在较年轻时就可能发病。
遗传因素相关
家族遗传综合征： 除了FAP，林奇综合征也是常见的与结肠癌相关的遗传综合征。林奇综合征患者由于错配修复基因发生突变，导致DNA修复功能异常，使得肠道细胞容易发生癌变，这类患者患结肠癌、子宫内膜癌等多种癌症的风险显著增加。基因变异影响： 一些常见的抑癌基因和原癌基因的变异也与结肠癌有关。例如，APC基因的突变是家族性腺瘤性息肉病发生的重要起始事件，该基因的异常会导致肠道黏膜上皮细胞过度增殖，逐渐形成腺瘤，进而可能发展为癌。
饮食因素方面
高脂肪、低纤维饮食： 长期摄入高脂肪的食物，如油炸食品、肥肉等，会使肠道内的胆汁酸分泌增加，胆汁酸在肠道细菌的作用下可转化为致癌物质。而低纤维饮食会导致粪便在肠道内停留时间延长，肠道对致癌物质的吸收增加，从而增加结肠癌的发病风险。有研究表明，每日膳食纤维摄入量低于20克的人群，患结肠癌的几率比摄入量充足的人群要高。腌制、烟熏食物： 腌制食物中含有较多的亚硝酸盐，在肠道内细菌的作用下可转化为亚硝胺，这是一种明确的致癌物质。烟熏食物在制作过程中会产生多环芳烃类致癌物，长期食用这类食物会增加结肠黏膜受到致癌物质侵袭的机会，进而引发结肠癌。
肠道疾病影响
结肠息肉： 结肠息肉尤其是腺瘤性息肉是结肠癌的癌前病变。腺瘤性息肉如果不及时治疗，随着时间的推移，其中的一些会逐渐发生癌变。一般来说，直径大于2厘米的腺瘤性息肉发生癌变的可能性明显增加。例如，有数据显示，直径超过2厘米的腺瘤性息肉患者，患结肠癌的风险比直径小于1厘米的腺瘤性息肉患者高5 - 10倍。炎症性肠病： 像溃疡性结肠炎、克罗恩病等慢性炎症性肠病，会使肠道黏膜长期处于炎症状态。在炎症反复刺激下，肠道黏膜上皮细胞不断修复再生，这个过程中容易发生基因突变，从而增加结肠癌的发病风险。溃疡性结肠炎患者患病10年以上，患结肠癌的风险会明显升高，而且病程越长，风险越高。