结肠癌的发生是多种因素共同作用的结果。一般认为，大约70% - 90%的结肠癌与环境因素及生活方式有关，遗传因素占10% - 30%。
一、遗传因素相关
家族遗传综合征： 某些遗传性综合征会大幅增加结肠癌风险。比如家族性腺瘤性息肉病（FAP），这是一种常染色体显性遗传病，患者从青少年时期肠道就开始出现大量腺瘤性息肉，如果不及时治疗，平均在35岁左右就会发展为结肠癌。林奇综合征（遗传性非息肉病性结直肠癌）也是常见的遗传相关综合征，患者发生结肠癌的风险比普通人高很多，通常在40岁左右就可能发病。
二、饮食因素相关
高脂肪、低纤维饮食： 长期摄入高脂肪的食物，如红肉（牛肉、猪肉等）、油炸食品等，会使肠道内胆汁酸分泌增加，胆汁酸在肠道细菌作用下可转化为致癌物质。而低纤维饮食会导致肠道蠕动减慢，粪便在肠道内停留时间延长，肠道黏膜与致癌物质接触时间增加，从而增加结肠癌发生几率。例如，西方发达国家结肠癌发病率相对较高，与他们高脂肪、低纤维的饮食结构密切相关。过度饮酒： 酒精会损伤肠道黏膜，还会影响肝脏对雌激素的代谢，导致雌激素水平升高，促进肠道细胞的异常增殖，增加结肠癌发生风险。有研究表明，长期大量饮酒的人患结肠癌的风险比不饮酒者高。
三、肠道疾病因素相关
结肠慢性炎症： 如溃疡性结肠炎，这是一种慢性非特异性肠道炎症性疾病，病程较长，炎症长期刺激肠道黏膜，会使肠道黏膜反复发生损伤和修复，逐渐导致肠道黏膜上皮细胞异常增生，进而引发结肠癌。一般病程超过10年的溃疡性结肠炎患者，发生结肠癌的风险明显增加。结肠息肉： 尤其是腺瘤性息肉，这是结肠癌的癌前病变。腺瘤性息肉会随着时间推移逐渐发生恶变，如果能在早期发现并切除腺瘤性息肉，可以有效降低结肠癌的发生几率。一般直径大于2厘米的腺瘤性息肉，恶变可能性明显增加。