口腔癌的发生是多种因素综合作用的结果。有研究表明，大约3/4的口腔癌患者有长期吸烟史，每天吸烟20支以上的人群患口腔癌的风险明显升高。
一、烟草与酒精因素
吸烟： 烟草中含有多种致癌物质，如多环芳烃、亚硝胺等。长期吸烟会使口腔黏膜反复受到烟草烟雾的刺激，导致黏膜上皮细胞发生异常增生，进而增加口腔癌的发病几率。例如，每天吸烟超过20支，连续吸烟超过20年的人，口腔癌的发病风险比不吸烟者高很多倍。饮酒： 酒精本身虽不是致癌物质，但它是一种有机溶剂，会促进致癌物质的吸收，还会损伤口腔黏膜。长期大量饮酒的人，口腔黏膜经常处于受损和修复的状态，容易发生癌变。有研究发现，同时吸烟又过量饮酒的人，患口腔癌的风险比单纯吸烟或饮酒的人要高得多。
二、不良口腔卫生与刺激因素
口腔卫生差： 口腔内长期存在牙菌斑、牙结石等，会不断刺激口腔黏膜。牙菌斑中的细菌会产生一些有害物质，长期刺激可引起黏膜的慢性炎症，炎症反复刺激可能导致细胞发生癌变。比如，不经常刷牙、不使用牙线清洁牙齿的人，口腔卫生状况往往较差，患口腔癌的风险相对较高。口腔内的不良刺激物： 不合适的假牙、锐利的牙尖、残根等长期反复摩擦口腔黏膜，也会使黏膜组织发生反复的损伤和修复，久而久之就可能诱发口腔癌。例如，佩戴的假牙不合适，长期摩擦口腔黏膜，经过几年甚至更长时间的刺激，就有可能引发癌变。
三、病毒感染因素
人乳头瘤病毒（HPV）： 某些亚型的HPV感染与口腔癌的发生有关。HPV可以整合到宿主细胞的基因组中，干扰细胞的正常生长和分化调控，导致细胞异常增殖，最终引发癌变。研究发现，口腔HPV感染在口腔癌患者中的检出率有一定比例，尤其是口咽部位的口腔癌与HPV感染的关系较为密切。EB病毒： EB病毒也可能与口腔癌的发生有一定关联。EB病毒感染人体后，会在B淋巴细胞中潜伏，当机体免疫功能下降时，病毒被激活，可能参与口腔黏膜上皮细胞的恶性转化过程，增加口腔癌的发病风险。