干燥综合征的病因目前尚未完全明确，可能与遗传、免疫、感染等多种因素有关。研究发现，遗传因素在其中起到一定作用，约10%的干燥综合征患者有家族遗传倾向。
遗传因素方面
人类白细胞抗原（HLA）相关： 某些HLA基因位点与干燥综合征的发病密切相关，比如HLA - DR3、HLA - DR4等基因携带者患干燥综合征的风险相对较高。有家族中多人患病的情况，提示遗传易感性在发病中起作用，但不是绝对发病因素，只是增加了患病概率。
免疫因素方面
自身免疫紊乱： 人体的免疫系统会错误地攻击自身组织，在干燥综合征患者体内，免疫系统会攻击唾液腺、泪腺等外分泌腺体，导致腺体分泌功能受损，出现口干、眼干等症状。例如，患者体内会产生多种自身抗体，如抗SSA抗体、抗SSB抗体等，这些自身抗体参与了对腺体的损伤过程。T细胞和B细胞异常： T细胞和B细胞的功能失调也是重要因素。B细胞会过度活化，产生大量自身抗体，而T细胞的调节功能异常，不能有效控制B细胞的过度反应，从而引发自身免疫性的炎症反应，持续破坏外分泌腺体。
感染因素方面
病毒感染： 某些病毒可能触发干燥综合征的发病。比如EB病毒、丙型肝炎病毒等。有研究发现，在干燥综合征患者的唾液腺或泪腺组织中，可检测到EB病毒的相关基因片段，提示EB病毒可能参与了疾病的启动。丙型肝炎病毒感染也与干燥综合征的发生有一定关联，部分干燥综合征患者同时合并丙型肝炎病毒感染。细菌感染： 细菌感染也可能起到一定作用。有研究认为，口腔中的一些细菌可能影响唾液腺的功能，改变唾液的成分，长期的细菌刺激可能参与了干燥综合征的慢性炎症过程，但相对病毒感染来说，其具体机制还不是完全清晰。